News SETI.Germany : SiDock@home: von SARS-CoV-2 zu Ebola
- Ersteller P3D-Bot
- Erstellt am
P3D-Bot
Bot von P3D
Die umfangreichen Berechnungen zur RNA-abhängigen RNA-Polymerase von SARS-CoV-2 (RdRp, Bindungsziel #22) werden in wenigen Wochen abgeschlossen sein. Als Ergebnis der Teilnehmerabstimmung zu Beginn des Jahres wird sich das Projekt anschließend erstmals einem Protein eines anderen Virus widmen:
Bindungsziel #23: Ebola-GP1
Liebe Teilnehmende,
da Bindungsziel #22 fast abgeschlossen ist, freuen wir uns, das nächste Ziel vorzustellen. Die meisten von euch haben für das Glykoprotein (GP) des Ebolavirus gestimmt (174 von 425 Stimmen, wow!).
Das Ebolavirus ist ein sehr ansteckender Erreger, welcher das hämorrhagische Ebolafieber auslöst, eine ernste und oft tödliche Krankheit. Ein wesentlicher Faktor für die Fähigkeit des Virus, Wirtszellen zu infizieren und die Krankheit auszulösen, ist sein Oberflächen-Glykoprotein (GP), sodass dieses ein attraktiver Ansatzpunkt für die Entwicklung antiviraler Arzneimittel ist. Ebola-GP ist ein trimerisches Protein, welches aus zwei Untereinheiten pro Monomer besteht: GP1 ist verantwortlich für die Rezeptorbindung und GP2 führt die Membranfusion von Virus und Wirtszelle herbei. Nachdem es zunächst als Präprotein dargestellt wird, wird das GP von Wirtsproteasen (Furin, Cathepsin) in seine funktionellen Untereinheiten aufgespaltet, ein wesentlicher Prozess für seine Rolle beim Herbeiführen des Viruseintritts. Das GP ermöglicht das Anhaften des Virus an die Oberfläche der Wirtszelle, gefolgt von konformativen Veränderungen, welche die Membranfusion ermöglichen, wodurch das Virus in die Wirtszelle eindringen kann (über den endosomalen Niemann-Pick-C1-Rezeptor (NPC1) des Wirts oder durch direkte Membranbindung; siehe Vaknin et al., ACS Infectious Diseases 2024, 10(5), 15901601, engl.).
GP als Ansatzpunkt der Arzneimittelentwicklung ist vorteilhaft aufgrund seiner wesentlichen Rolle bei der Virusinfektion, seiner hochgradig konservierten Struktur über verschiedene Ebola-Virenstämme hinweg, und des Vorhandenseins spezifischer Bindetaschen, welche niedermolekulare Hemmstoffe aufnehmen können. Strukturuntersuchungen mit Techniken wie Röntgenkristallographie haben diese Bindetaschen identifiziert und die Konformation von GP sowohl im freien als auch im gehemmten Zustand aufgeklärt. Diese Einblicke ermöglichen das entwerfen von Arzneimitteln, welche speziell an GP binden und es hemmen, indem sie es in seiner Konformation vor der Fusion stabilisieren oder seine Aufspaltung stören, wodurch die für die Membranfusion notwendigen konformativen Veränderungen verhindert werden. Wir werden hochaufgelöste Strukturen zur Durchführung virtueller Screening-Experimente in Verbindung mit Moleküldynamik-Simulationen verwenden, um schließlich mögliche Hemmstoffe oder Modulatoren für GP zu identifizieren.
Vielversprechende Verbindungen, welche mittels dieser rechnergestützten Methoden identifiziert werden, werden hoffentlich mittels biochemischen Untersuchungen, Pseudovirus-Eintrittsstudien und Strukturanalysen weiter überprüft, um ihre hemmende Aktivität zu bestätigen. Das Zielen auf das GP bringt Spezifität, da es Off-Target-Effekte auf Wirtszellen minimiert und die Wahrscheinlichkeit der Resistenzentwicklung verringert. Darüber hinaus könnten Arzneimittel, welche auf das GP abzielen, aufgrund dessen konservierter Natur gegen mehrere Ebola-Virenstämme und Varianten wirksam sein.
Wir hoffen, dass unsere Berechnungen zum Kampf gegen Ebola beitragen!
11.07.2024, 10:02:55 MEZ
Originaltext:
Zitat von
www.sidock.si
Target # 23: Ebola GP1
Dear participants,
as target # 22 is almost finished, we are glad to introduce the next target. Most of you have voted for Ebolavirus glycoprotein (GP) (174 out of 425 votes, wow!)
The Ebola virus is a highly virulent pathogen responsible for causing Ebola hemorrhagic fever, a severe and often fatal disease. A key factor in the virus's ability to infect host cells and cause disease is its surface glycoprotein (GP), making it an attractive target for antiviral drug development. The Ebola GP is a trimeric protein composed of two subunits per monomer: GP1, responsible for receptor binding, and GP2, which mediates fusion between the viral and host cell membranes. Initially synthesized as a precursor protein, the GP is cleaved by host proteases (furin, cathepsin) into its functional subunits, a process essential for its role in mediating viral entry. The GP facilitates the virus's attachment to the host cell surface, followed by conformational changes that enable membrane fusion, allowing the virus to enter the host cell (to the host endosomal Niemann-Pick C1 (NPC1) receptor or via direct membrane binding; Vaknin et al.; ACS Infect. Dis. 2024, 10, 5, 15901601).
Targeting the GP for drug development is advantageous due to its essential role in viral infection, its highly conserved structure among different Ebola virus strains, and the availability of specific binding cavities that can accommodate small-molecule inhibitors. Structural studies using techniques such as X-ray crystallography have identified these binding cavities and elucidated the GP's conformation in both its free and inhibited states. These insights enable the design of drugs that can specifically bind to and inhibit the GP by stabilizing it in its pre-fusion conformation or interfering with its cleavage, thereby preventing the necessary conformational changes for membrane fusion. We will employ high-resolution structures to conduct virtual screening experiments coupled to molecular dynamics simulations to ultimately identify potential GP inhibitors/modulators.
Promising compounds identified through these computational methods will hopefully undergo further validation using biochemical assays, pseudovirus entry assays, and structural analyses to confirm their inhibitory activity. Targeting the GP offers specificity, as it minimizes off-target effects on host cells and reduces the likelihood of resistance development. Moreover, due to the conserved nature of the GP, drugs targeting it could be effective against multiple Ebola virus strains and variants.
We hope that our computations will contribute to the fight against Ebola!
11 Jul 2024, 9:02:55 UTC
Lese weiter bei SETI.Germany....
Bindungsziel #23: Ebola-GP1
Liebe Teilnehmende,
da Bindungsziel #22 fast abgeschlossen ist, freuen wir uns, das nächste Ziel vorzustellen. Die meisten von euch haben für das Glykoprotein (GP) des Ebolavirus gestimmt (174 von 425 Stimmen, wow!).
Das Ebolavirus ist ein sehr ansteckender Erreger, welcher das hämorrhagische Ebolafieber auslöst, eine ernste und oft tödliche Krankheit. Ein wesentlicher Faktor für die Fähigkeit des Virus, Wirtszellen zu infizieren und die Krankheit auszulösen, ist sein Oberflächen-Glykoprotein (GP), sodass dieses ein attraktiver Ansatzpunkt für die Entwicklung antiviraler Arzneimittel ist. Ebola-GP ist ein trimerisches Protein, welches aus zwei Untereinheiten pro Monomer besteht: GP1 ist verantwortlich für die Rezeptorbindung und GP2 führt die Membranfusion von Virus und Wirtszelle herbei. Nachdem es zunächst als Präprotein dargestellt wird, wird das GP von Wirtsproteasen (Furin, Cathepsin) in seine funktionellen Untereinheiten aufgespaltet, ein wesentlicher Prozess für seine Rolle beim Herbeiführen des Viruseintritts. Das GP ermöglicht das Anhaften des Virus an die Oberfläche der Wirtszelle, gefolgt von konformativen Veränderungen, welche die Membranfusion ermöglichen, wodurch das Virus in die Wirtszelle eindringen kann (über den endosomalen Niemann-Pick-C1-Rezeptor (NPC1) des Wirts oder durch direkte Membranbindung; siehe Vaknin et al., ACS Infectious Diseases 2024, 10(5), 15901601, engl.).
GP als Ansatzpunkt der Arzneimittelentwicklung ist vorteilhaft aufgrund seiner wesentlichen Rolle bei der Virusinfektion, seiner hochgradig konservierten Struktur über verschiedene Ebola-Virenstämme hinweg, und des Vorhandenseins spezifischer Bindetaschen, welche niedermolekulare Hemmstoffe aufnehmen können. Strukturuntersuchungen mit Techniken wie Röntgenkristallographie haben diese Bindetaschen identifiziert und die Konformation von GP sowohl im freien als auch im gehemmten Zustand aufgeklärt. Diese Einblicke ermöglichen das entwerfen von Arzneimitteln, welche speziell an GP binden und es hemmen, indem sie es in seiner Konformation vor der Fusion stabilisieren oder seine Aufspaltung stören, wodurch die für die Membranfusion notwendigen konformativen Veränderungen verhindert werden. Wir werden hochaufgelöste Strukturen zur Durchführung virtueller Screening-Experimente in Verbindung mit Moleküldynamik-Simulationen verwenden, um schließlich mögliche Hemmstoffe oder Modulatoren für GP zu identifizieren.
Vielversprechende Verbindungen, welche mittels dieser rechnergestützten Methoden identifiziert werden, werden hoffentlich mittels biochemischen Untersuchungen, Pseudovirus-Eintrittsstudien und Strukturanalysen weiter überprüft, um ihre hemmende Aktivität zu bestätigen. Das Zielen auf das GP bringt Spezifität, da es Off-Target-Effekte auf Wirtszellen minimiert und die Wahrscheinlichkeit der Resistenzentwicklung verringert. Darüber hinaus könnten Arzneimittel, welche auf das GP abzielen, aufgrund dessen konservierter Natur gegen mehrere Ebola-Virenstämme und Varianten wirksam sein.
Wir hoffen, dass unsere Berechnungen zum Kampf gegen Ebola beitragen!
11.07.2024, 10:02:55 MEZ
Originaltext:
Target # 23: Ebola GP1
www.sidock.si
Dear participants,
as target # 22 is almost finished, we are glad to introduce the next target. Most of you have voted for Ebolavirus glycoprotein (GP) (174 out of 425 votes, wow!)
The Ebola virus is a highly virulent pathogen responsible for causing Ebola hemorrhagic fever, a severe and often fatal disease. A key factor in the virus's ability to infect host cells and cause disease is its surface glycoprotein (GP), making it an attractive target for antiviral drug development. The Ebola GP is a trimeric protein composed of two subunits per monomer: GP1, responsible for receptor binding, and GP2, which mediates fusion between the viral and host cell membranes. Initially synthesized as a precursor protein, the GP is cleaved by host proteases (furin, cathepsin) into its functional subunits, a process essential for its role in mediating viral entry. The GP facilitates the virus's attachment to the host cell surface, followed by conformational changes that enable membrane fusion, allowing the virus to enter the host cell (to the host endosomal Niemann-Pick C1 (NPC1) receptor or via direct membrane binding; Vaknin et al.; ACS Infect. Dis. 2024, 10, 5, 15901601).
Targeting the GP for drug development is advantageous due to its essential role in viral infection, its highly conserved structure among different Ebola virus strains, and the availability of specific binding cavities that can accommodate small-molecule inhibitors. Structural studies using techniques such as X-ray crystallography have identified these binding cavities and elucidated the GP's conformation in both its free and inhibited states. These insights enable the design of drugs that can specifically bind to and inhibit the GP by stabilizing it in its pre-fusion conformation or interfering with its cleavage, thereby preventing the necessary conformational changes for membrane fusion. We will employ high-resolution structures to conduct virtual screening experiments coupled to molecular dynamics simulations to ultimately identify potential GP inhibitors/modulators.
Promising compounds identified through these computational methods will hopefully undergo further validation using biochemical assays, pseudovirus entry assays, and structural analyses to confirm their inhibitory activity. Targeting the GP offers specificity, as it minimizes off-target effects on host cells and reduces the likelihood of resistance development. Moreover, due to the conserved nature of the GP, drugs targeting it could be effective against multiple Ebola virus strains and variants.
We hope that our computations will contribute to the fight against Ebola!
11 Jul 2024, 9:02:55 UTC
Lese weiter bei SETI.Germany....
Ähnliche Themen
