News SETI.Germany : World Community Grid: die Gene PCSK5 und TLE3 als Lungenkrebs-Biomarker

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Zum bisher einzigen nach dem Umbau der Projektinfrastruktur wieder in Betrieb genommenen Subprojekt Mapping Cancer Markers werden weiterhin in unregelmäßigen Abständen die Ergebnisse für einzelne Lungenkrebs-Biomarker zusammengefasst. Die Berichte zu folgenden Biomarkern sind bereits in übersetzter Form in diesem Blog erschienen:

• VAMP1
• FARP1
• GSDMB
• ADH6
• IL13RA1

Mit PCSK5 aus dem Januar 2024 und TLE3 aus dem Februar 2024 seien an dieser Stelle zwei weitere Berichte in Übersetzung nachgereicht.

Mapping Cancer Markers - Diskussion

Forschungsbericht des MCM-Teams (Januar 2024) - Originaltext
Wir setzen unsere Arbeit an der Charakterisierung der vom MCM1-Projekt identifizierten Biomarker für Lungenkrebs fort. Dieser Bericht konzentriert sich auf PCSK5, ein mit der Überlebensrate bei Lungenkrebs zusammenhängendes Gen, welches bei verschiedenen Krebsarten unterschiedliche Expression zeigt.
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Terminologie

• Proprotein: Ein inaktives Protein, welches so verändert werden kann, dass es zu einem aktiven Protein wird.
• VACTERL-Assoziation: Eine komplexe Erkrankung, welche durch mehrere angeborene anatomische Fehlbildungen gekennzeichnet ist, darunter Fehlbildungen an der Wirbelsäule, Analatresie, Herzfehler, tracheo-ösophageale Fistel, Nierenanomalien und Fehlbildungen der Gliedmaßen (engl. vertebral defects, anal atresia, cardiac defects, tracheo-esophageal fistula, renal anomalies, and limb abnormalities, VACTERL).
• Herlyn-Werner-Wunderlich-Syndrom: Eine seltene angeborene Störung, welche durch anatomische Fehlbildungen im Harn- und Geschlechtsapparat gekennzeichnet ist.

Hintergrund

Präzisionsmedizin wird durch die Verwendung molukularer Marker (Signaturen) ermöglicht, welche Krankheiten frühzeitig erkennen und Patienten in Untergruppen mit unterschiedlichen Verlaufsmustern der Krankheit einteilen, was zu möglicherweise unterschiedlichen Behandungsstrategien führt. Mapping Cancer Markers wertet Datenbanken mit Millionen von Datenpunkten aus, welche von Patientinnen mit Krebs und Sarkomen stammen, um diagnostische, prognostische und prädiktive Signaturen zu finden.

Seit November 2013 haben die Freiwilligen des World Community Grid mehr als 875 900 Jahre CPU-Zeit für das Projekt gespendet und dadurch geholfen, Daten zu Lungen- und Eierstockkrebs sowie Sarkomen viel gründlicher auszuwerten als es ansonsten möglich gewesen wäre. Wir sind unheimlich dankbar für die Freiwilligen, die weiterhin für dieses Projekt spenden.

Zur weiteren Charakterisierung der 26 Gene mit den höchsten Punktzahlen bei Lungenkrebs haben wir bereits VAMP1, FARP1, GSDMB, ADH6 und IL13RA1 diskutiert (in unseren Berichten im März, April, Juli, September und November 2023). Hier umreißen wir die Informationen zu PCSK5.

Forschung zu PCSK5

PCSK5 kodiert die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 5, eine Serin-Endoprotease, welche verschiedene Proproteine verarbeitet (UniProt, engl.). PCSK5 ist an diversen biologischen Prozessen beteiligt. Studien an Mäusen haben ergeben, dass es an der Frühphase der Herzentwicklung [1] und der Entwicklung der Eierstockfollikel [2] beteiligt ist. Eine andere Studie deutete darauf hin, dass es den Eintritt von SARS-CoV-2 ins Herzmuskelgewebe erleichtern könnte [3]. Es wurde nachgewiesen, dass genetische Variationen in PCSK5 den HDL-Cholesterinspiegel modulieren [4]. Neben seinem Zusammenhang mit Krebs wurden auch Verbindungen zwischen PCSK5 und anderen Krankheiten festgestellt. So wurden beispielsweise PCSK5-Mutationen bei Patienten mit der VACTERL-Assoziation [5] und dem Herlyn-Werner-Wunderlich-Syndrom [6] gefunden. PCSK5 wurde auch als diagnostischer Biomarker für Endometriose [7] und entzündliche Hauterkrankungen [8] identifiziert.

Wie bei den anderen vorgestellten Genen haben wir festgestellt, dass PCSK5 eine schützende Rolle bei Lungenkrebs spielt (Abbildung 1.1).

Abbildung 1.1. Überlebenswahrscheinlichkeit im zeitlichen Verlauf für Patienten mit hoher (rot) und geringer (schwarz) PCSK5-Expression (KMplot, engl.).

Wir haben weiter untersucht, ob dieser Befund auch für andere Krebsarten gilt. Wie in Abbildung 1.2 dargestellt, ist PCSK5 bei den meisten Krebsarten (rot beschriftet) in normalem Gewebe im Vergleich zu Krebsgewebe unterschiedlich exprimiert. In den meisten Fällen geht ein Verlust der PCSK5-Expression mit dem Krebs einher, mit Ausnahme von Leber-, Nieren-, Magen- und Hodenkrebs. Auch die Literatur stützt diese Beobachtung, da Zusammenhänge zwischen der PCSK5-Expression und Darmkrebs [9], Hirntumoren [10], Osteosarkomen [11] und Nierenkrebs [12] dokumentiert wurden.

Abbildung 1.2. PCSK5-Expression in normalem (links) und Krebsgewebe (rechts) für mehrere Krebsarten (v.l.n.r. Nebennierenkrebs, akute myeloische Leukämie [AML], Blasenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Leberkrebs, Adenokarzinom der Lunge, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Mastdarmkrebs, klarzelliger Nierenkrebs, chromophober Nierenkrebs, papillärer Nierenkrebs, Hautkrebs, Magenkrebs, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Uterussarkom, Endometriumkarzinom). Roter Text steht für einen signifikanten Unterschied zwischen der Expression in Krebsgewebe und normalem Gewebe (TNMplot, engl.).

Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können. Danke für eure Unterstützung!

Das WCG-Team
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Literatur:

1. Szumska, D., Cioroch, M., Keeling, A., Prat, A., Seidah, N.G. und Bhattacharya, S. Pcsk5 is required in the early cranio-cardiac mesoderm for heart development (engl., PCSK5 wird im frühen kranio-kardialen Mesoderm für die Entwicklung des Herzens benötigt). BMC Developmental Biology, 17, 6, 2017. DOI: 10.1186/s12861-017-0148-y, PMID: 28446132, PMCID: PMC5407003 (engl.)
   
   
2. Antenos, M., Lei, L., Xu, M., Malipatil, A., Kiesewetter, S. und Woodruff, T.K. Role of PCSK5 Expression in Mouse Ovarian Follicle Development: Identification of the Inhibin α- and β-Subunits as Candidate Substrates (engl., Rolle der PCSK5-Expression bei der Eierstockfollikel-Entwicklung der Maus: Identifizierung der α- and β-Untereinheiten von Inhibin als mögliche Substrate). PLoS One, 6(3), e17348, 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0017348, PMID: 21408162, PMCID: PMC3050889 (engl.)
   
   
3. Chen, C., Wang, J., Liu, Y.M. und Hu, J. Single-cell analysis of adult human heart across healthy and cardiovascular disease patients reveals the cellular landscape underlying SARS-CoV-2 invasion of myocardial tissue through ACE2. Journal of Translational Medicine, 21, 358, 2023. DOI: 10.1186/s12967-023-04224-1, PMID: 37259108, PMCID: PMC10231857 (engl.)
   
   
4. Iatan, I., Dastani, Z., Do, R., Weissglas-Volkov, D., Ruel, I., Lee, J.C., Huertas-Vazquez, A., Taskinen, M.R., Prat, A., Seidah, N.G., Pajukanta, P., Engert, J.C. und Genest, J. Genetic Variation at the Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 5 Gene Modulates High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels. Circulation: Cardiovascular Genetics, 2, 5, 2009. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.109.877811, PMID: 20031622, PMCID: PMC2901678 (engl.)
   
   
5. Nakamura, Y., Kikugawa, S., Seki, S., Takahata, M., Iwasaki, N., Terai, H., Matsubara, M., Fujioka, F., Inagaki, H., Kobayashi, T., Kimura, T., Kurahashi, H. und Kato, H. PCSK5 mutation in a patient with the VACTERL association (engl., PCSK5-Mutation bei einem Patienten mit VACTERL-Assoziation). BMC Research Notes, 8, 228, 2015. DOI: 10.1186/s13104-015-1166-0, PMID: 26055999, PMCID: PMC4467638 (engl.)
   
   
6. Li, L., Chu, C., Li, S., Lu, D., Zheng, P., Sheng, J., Luo, L.J., Wu, X., Zhang, Y.D., Yin, C. und Duan, A.H. Renal agenesis-related genes are associated with Herlyn-Werner-Wunderlich syndrome (engl., Gene mit Verbindung zu Nierenagenesie sind mit dem Herlyn-Werner-Wunderlich-Syndrom assoziiert). Fertility and Sterility, 116(5), 13601369, 2021. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.033, PMID: 34311961 (engl.)
   
   
7. Zhang, H., Zhang, H., Yang, H., Shuid, A.N., Sandai, D. und Chen, X. Machine learning-based integrated identification of predictive combined diagnostic biomarkers for endometriosis. Frontiers in Genetics, 14, 1290036, 2023. DOI: 10.3389/fgene.2023.1290036, PMID: 38098472, PMCID: PMC10720908 (engl.)
   
   
8. Bang, H., Kim, J.E., Lee, H.S., Park, S.M., Park, D.J. und Lee, E.J. Integrated bioinformatic analysis of gene expression profiling data to identify combinatorial biomarkers in inflammatory skin diseas. Scientific Reports, 12, 5889, 2022. DOI: 10.1038/s41598-022-09840-3, PMID: 35393522, PMCID: PMC8989986 (engl.)
   
   
9. Liao, C., Huang, X., Gong, Y. und Lin, Q. Discovery of core genes in colorectal cancer by weighted gene co-expression network analysis (engl., Entdeckung der wesentlichen Gene bei Darmkrebs durch gewichtete Gen-Koexpressionsnetzwerkanalyse). Oncology Letters, 18(3), 31373149, 2019. DOI: 10.3892/ol.2019.10605, PMID: 31402962, PMCID: PMC6676736 (engl.)
   
   
10. Yuan, Y., Qi, P., Xiang, W., Yanhui, L., Yu, L. und Qing, M. Multi-Omics Analysis Reveals Novel Subtypes and Driver Genes in Glioblastoma (engl., Multiomische Analyse enthüllt neuartige Subtypen und Treibergene bei Glioblastomen). Frontiers in Genetics, 11, 565341, 2020. DOI: 10.3389/fgene.2020.565341, PMID: 33324446, PMCID: PMC7726196 (engl.)
    
    
11. Gao, M., Liu, W., Li, T., Song, Z., Wang, X. und Zhang, X. Identifying Genetic Signatures Associated with Oncogene-Induced Replication Stress in Osteosarcoma and Screening for Potential Targeted Drugs (engl., Identifizierung genetischer Signaturen mit Verbindung zum Onkogen-induzierten Replikationsstress bei Osteosarkomen und Screening potenzieller zielgerichteter Arzneimittel). Biochemical Genetics, 62, 16901715, 2024. DOI: 10.1007/s10528-023-10497-4, PMID: 37672187 (engl.)
    
    
12. Poplawski, P., Alseekh, S., Jankowska, U., Skupien-Rabian, B., Iwanicka-Nowicka, R., Kossowska, H., Fogtman, A., Rybicka, B., Bogusławska, J., Adamiok-Ostrowska, A., Hanusek, K., Hanusek, J., Koblowska, M., Fernie, A.R., Piekiełko-Witkowska, A. Coordinated reprogramming of renal cancer transcriptome, metabolome and secretome associates with immune tumor infiltration (engl., Koordinierte Umprogrammierung des Transkriptoms, Metaboloms und Sekretoms von Nierenkrebs-Zellen korreliert mit Immuninfiltration des Tumors). Cancer Cell International, 23, 2, 2023. DOI: 10.1186/s12935-022-02845-y, PMID: 36604669, PMCID: PMC9814214 (engl.)

16.01.2024



Forschungsbericht des MCM-Teams (Februar 2024) - Originaltext
Wir setzen unsere Arbeit an der Charakterisierung der vom MCM1-Projekt identifizierten Biomarker für Lungenkrebs fort. Dieser Bericht konzentriert sich auf den transkriptionellen Corepressor TLE3.
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Terminologie

• Transkriptionsfaktor: Ein Protein, welches an die DNA bindet, um zu steuern, wie schnell DNA zu Messenger-RNA transkribiert wird.
• transkriptioneller Corepressor: Ein Protein, welches indirekt die Expression von Genen unterdrückt, indem es an Transkriptionsfaktoren bindet.
• Sheehan-Syndrom: Postpartaler Hormonmangel im Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse aufgrund einer abgestorbenen Hirnanhangsdrüse. Dies ist normalerweise die Folge einer starken Blutung während oder nach der Entbindung.

Hintergrund

Das Identifizieren molukularer Marker und ihrer Kombinationen (Signaturen) ermöglicht es uns, Krankheiten früher zu erkennen (diagnostische Signaturen) und Patientinnen anhand von Verlaufsmustern der Krankheit in Untergruppen einzuteilen (prognostische Signaturen), wodurch möglicherweise festgestellt werden kann, welche Patienten von welcher Behandlung profitieren könnten (prädiktive Signaturen). Mapping Cancer Markers wertet Datenbanken mit Millionen von Datenpunkten aus, welche von Patienten mit Krebs und Sarkomen stammen, um diagnostische, prognostische und prädiktive Signaturen zu finden.

Seit November 2013 haben die Freiwilligen des World Community Grid mehr als 887 100 Jahre CPU-Zeit für das Projekt gespendet und dadurch geholfen, Daten zu Lungen- und Eierstockkrebs sowie Sarkomen viel gründlicher auszuwerten als es ansonsten möglich gewesen wäre. Wir sind unheimlich dankbar für diese anhaltende Unterstützung.

Zur weiteren Charakterisierung der 26 Gene mit den höchsten Punktzahlen bei Lungenkrebs haben wir in vorherigen MCM-Berichten bereits VAMP1, FARP1, GSDMB, ADH6, IL13RA1 und PCSK5 behandelt. Hier umreißen wir die Informationen zu TLE3.

Forschung zu TLE3

TLE3 kodiert ein Protein namens Transducin-like Enhancer Protein 3, welches ein transkriptioneller Corepressor ist, der an mehrere Transkriptionsfaktoren bindet (UniProt, engl.). TLE3 ist an Immunfunktionen beteiligt. Studien deuten darauf hin, dass TLE3 die Entwicklung von B-Gedächtniszellen fördert [1] und an der Aufrechterhaltung der intestinalen Immunhomöostase beteiligt ist [2]. Eine Studie ergab zudem, dass die TLE3-Expression bei Patientinnen mit Sheehan-Syndrom im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich erhöht war [3].

Wir haben festgestellt, dass TLE3 eine schützende Rolle bei Lungenkrebs spielt, genau wie die zuvor vorgestellten Gene (Abbildung 2.1).

Abbildung 2.1. Überlebenswahrscheinlichkeit im zeitlichen Verlauf für Patienten mit hoher (rot) und geringer (schwarz) TLE3-Expression (KMplotter, engl.).

Dieser generelle Trend zu einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit ist für Frauen noch stärker, wie in Abbildung 2.2 dargestellt.

Abbildung 2.2. Überlebenswahrscheinlichkeit im zeitlichen Verlauf für weibliche Lungenkrebs-Patientinnen mit hoher (rot) und geringer (schwarz) TLE3-Expression (KMplotter, engl.).

Wir haben weiter untersucht, ob die TLE3-Expression auch mit anderen Krebsarten zusammenhängt. Wie Abbildung 2.3 zeigt, ist TLE3 im Vergleich von Krebs- zu normalem Gewebe bei den meisten Krebsarten unterschiedlich exprimiert (rot hervorgehoben). In der Literatur wurde die TLE3-Expression mit Melanomen [4], Rhabdomyosarkomen [5], dem Ansprechen von Eierstockkrebs auf Behandlungen [6] sowie der Prognose [7] und dem Ansprechen auf Behandlungen bei Brustkrebs [8] in Verbindung gebracht.

Abbildung 2.3. TLE3-Expression in normalem (links) und Krebsgewebe (rechts) für mehrere Krebsarten (v.l.n.r. Nebennierenkrebs, akute myeloische Leukämie [AML], Blasenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Leberkrebs, Adenokarzinom der Lunge, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Mastdarmkrebs, klarzelliger Nierenkrebs, chromophober Nierenkrebs, papillärer Nierenkrebs, Hautkrebs, Magenkrebs, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Uterussarkom, Endometriumkarzinom). Roter Text steht für einen signifikanten Unterschied zwischen der Expression in Krebsgewebe und normalem Gewebe (TNMplot, engl.).

Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können!

Das WCG-Team
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Literatur:

1. Laidlaw, B.J., Duan, L., Xu, Y., Vazquez, S.E. und Cyster, J.G. The transcription factor Hhex cooperates with the corepressor Tle3 to promote memory B cell development (engl., Der Transkriptionsfaktor Hhex wirkt mit dem Corepressor Tle3 zur Förderung der Entwicklung von B-Gedächtniszellen zusammen). Nature Immunology, 21, 10821093, 2020. DOI: 10.1038/s41590-020-0713-6, PMID: 32601467, PMCID: PMC7442689 (engl.)
   
   
2. Li, X., Zhang, B., Zhang, X., Yu, S., Xue, H.H. und Hu, X. TLE3 and TLE4-coordinated colonic macrophage-CD4+ T cell crosstalk maintains intestinal immune homeostasis. Mucosal Immunology, 16(1), 5060, 2023. DOI: 10.1016/j.mucimm.2022.12.005, PMID: 36801171 (engl.)
   
   
3. Diri, H., Sener, E.F., Bayram, F., Dundar, M., Simsek, Y., Baspinar, O. und Zararsiz, G. Genetic Disorders of Pituitary Development in Patients with Sheehan's Syndrome. Acta Endocrinol (Bucharest), 12(4), 413417, 2016. DOI: 10.4183/aeb.2016.413, PMID: 31149124, PMCID: PMC6535245 (engl.)
   
   
4. Ogawa, M., Yaginuma, T., Nakatomi, C., Nakajima, T., Tada-Shigeyama, Y., Addison, W.N., Urata, M., Matsubara, T., Watanabe, K., Matsuo, K., Sato, T., Honda, H., Hikiji, H., Watanabe, S. und Kokabu, S. Transducin-like enhancer of split 3 regulates proliferation of melanoma cells via histone deacetylase activity. Oncotarget, 10, 404414, 2019. DOI: 10.18632/oncotarget.26552, PMID: 30719233, PMCID: PMC6349449 (engl.)
   
   
5. Kalita, B., Sahu, S., Bharadwaj, A., Panneerselvam, L., Martinez-Cebrian, G., Agarwal, M. und Mathew, S.J. The Wnt-pathway corepressor TLE3 interacts with the histone methyltransferase KMT1A to inhibit differentiation in Rhabdomyosarcoma. Oncogene, 43, 524538, 2024. DOI: 10.1038/s41388-023-02911-3, PMID: 38177411 (engl.)
   
   
6. Ring, B.Z., Murali, R., Soslow, R.A., Bowtell, D.D.L., Fereday, S., deFazio, A., Traficante, N., Kennedy, C.J., Brand, A., Sharma, R., Harnett, P. und Samimi, G. Transducin-Like Enhancer of Split 3 (TLE3) Expression Is Associated with Taxane Sensitivity in Nonserous Ovarian Carcinoma in a Three-Cohort Study. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 27(6), 680688, 2018. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1101, PMID: 29531130, PMCID: PMC5984690 (engl.)
   
   
7. Anstine, L.J., Majmudar, P.R., Aponte, A., Singh, S., Zhao, R., Weber-Bonk, K.L., Abdul-Karim, F.W., Valentine, M., Seachrist, D.D., Grennel-Nickelson, K.E., Cuellar-Vite, L., Sizemore, G.M., Sizemore, S.T., Webb, B.M., Thompson, C.L. und Keri, R.A. TLE3 Sustains Luminal Breast Cancer Lineage Fidelity to Suppress Metastasis. Cancer Research, 83(7), 9971015, 2023. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3133, PMID: 36696357, PMCID: PMC10089698 (engl.)
   
   
8. Kashiwagi, S., Fukushima, W., Asano, Y., Goto, W., Takada, K., Noda, S., Takashima, T., Onoda, N., Ohsawa, M., Hirakawa, K. und Ohira, M. Identification of predictive markers of the therapeutic effect of eribulin chemotherapy for locally advanced or metastatic breast cancer (engl., Identifizierung prädiktiver Marker für die therapeutische Wirkung der Eribulin-Chemotherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs). BMC Cancer, 17, 604, 2017. DOI: 10.1186/s12885-017-3598-5, PMID: 28859615, PMCID: PMC5580315 (engl.)

16.02.2024

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