Projektnews SiDock@Home: Fifth Target is SARS-CoV-2 EProtein

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Our fifth target is the E protein. We are emotionally attached to this protein because we explored its druggability in the early days of our project in the context of Covid.

At only 75 amino acids long, the envelope protein (E) is the smallest of the four structural proteins that make up the SARS-CoV-2 virus particle, and it is essential for the virus to infect cells. Data from other coronaviruses led researchers to suspect that groups of five E proteins form a pore that spans the lipid bilayer membrane of the virus. However, there was no direct evidence because the structural characterization of membrane-spanning proteins is difficult with the most commonly used techniques - X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Mei Hong's group at the Massachusetts Institute of Technology instead used nuclear magnetic resonance spectroscopy to solve the structure of the E protein and confirm pore formation (Nat. Struct. Mol. Biol. 2020, DOI: 10.1038/s41594-020-00536-8). The group also investigated how two drugs, amantadine, and hexamethylene amiloride, can bind to and block the pore. Although these drugs only bind weakly to the pore, the researchers say the new structural information could help in the development of drugs that target the virus.

In our HTVS, we will screen 1 billion of the small molecules to the pore of the E protein pentamer. We hope to find some nice molecules that can block the pore ;-)

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Ritschie

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Unser fünftes Target ist das E-Protein. Wir sind emotional mit diesem Protein verbunden, weil wir in den frühen Tagen unseres Projekts im Rahmen von Covid seine Medikamentierbarkeit erforscht haben.

Mit nur 75 Aminosäuren Länge ist das Hüllprotein (E) das kleinste der vier Strukturproteine, aus denen das SARS-CoV-2-Viruspartikel besteht, und es ist essenziell für das Virus, um Zellen zu infizieren. Daten von anderen Coronaviren führten die Forscher zu der Vermutung, dass Gruppen von fünf E-Proteinen eine Pore bilden, die die Lipid-Doppelschichtmembran des Virus überspannt. Allerdings gab es keinen direkten Beweis, da die strukturelle Charakterisierung von membranüberspannenden Proteinen mit den am häufigsten verwendeten Techniken - Röntgenkristallographie und Kryo-Elektronenmikroskopie - schwierig ist. Die Gruppe von Mei Hong am Massachusetts Institute of Technology nutzte stattdessen die kernmagnetische Resonanzspektroskopie, um die Struktur des E-Proteins zu lösen und die Porenbildung zu bestätigen (Nat. Struct. Mol. Biol. 2020, DOI: 10.1038/s41594-020-00536-8 ). Die Gruppe untersuchte auch, wie zwei Medikamente, Amantadin und Hexamethylen-Amilorid, an die Pore binden und diese blockieren können. Obwohl diese Medikamente nur schwach an die Pore binden, sagen die Forscher, dass die neuen strukturellen Informationen bei der Entwicklung von Medikamenten helfen könnten, die gegen das Virus gerichtet sind.

In unserem HTVS werden wir 1 Milliarde der kleinen Moleküle an der Pore des E-Protein-Pentamers screenen. Wir hoffen, einige geeignete Moleküle zu finden, die die Pore blockieren können ;-)

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