News SETI.Germany : World Community Grid: Ergebnisse des Microbiome Immunity Project veröffentlicht
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Nach dem Ende des Subprojekts Microbiome Immunity Project vor etwa zwei Jahren war das Forschungsteam nicht untätig, ein Fachartikel auf Basis der Ergebnisse erschien vor einem halben Jahr in der Zeitschrift Nature Communications. Eine Zusammenfassung sei an dieser Stelle nachgereicht.
Microbiome Immunity Project - Originaltext - Diskussion
Forschungsbericht des Microbiome-Immunity-Project-Teams (Mai 2023)
Das Microbiome-Immunity-Project-Team hat einen neuen Fachartikel über die Struktur und Funktion der Proteine des menschlichen Mikrobioms veröffentlicht.
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Hintergrund
Während Bakterien im Allgemeinen schädlich für Menschen sein können, da sie Krankheiten wie Lungen-, Hirnhaut- und Halsentzündungen oder Lebensmittelvergiftungen (Escherichia coli und Salmonellen) auslösen können, haben Bakterien im menschlichen Darm auch schützende Funktionen. Seit vielen Jahren haben Wissenschaftler die verschiedenen Bakterientypen im menschlichen Körper erforscht und einige als möglicherweise schädlich oder nützlich beschrieben, aber die große Mehrheit bleibt schlecht charakterisiert. Bei geschätzt 3 Millionen bekannten einzigartigen Bakteriengenen ist die Erforschung aller sich daraus ergebenden Proteine und die Bestimmung ihrer Funktion eine komplexe Aufgabe.
Microbiome Immunity Project (MIP) begann im August 2017 mit dem Ziel, die Forschung zu Proteinmolekülen dank der Kraft verteilten Rechnens zu beschleunigen. Bis zum Ende der Berechnungen im Dezember 2021 haben die Freiwilligen des World Community Grid fast 146 000 Jahre CPU-Zeit für MIP gespendet. Dieses Bemühen ermöglichte es dem Team, die Struktur von fast 200 000 Proteinen vorherzusagen, mehr als 150 neue Proteinformen (Faltungen) zu entdecken, mehrere vorher unbekannte Funktionen von Proteinstrukturen zu beschreiben und die Zahl der erforschten Proteine im menschlichen Darmmikrobiom fast zu verdoppeln.
Artikel zum Proteinuniversum
Das MIP-Team hat kürzlich einen Artikel mit dem Titel Sequence-structure-function relationships in the microbial protein universe (engl., Beziehungen zwischen Sequenz, Struktur und Funktion im Proteinuniversum des Mikrobioms) in Nature Communications veröffentlicht [1]. Dieser Artikel erforscht die Vorstellung, dass Proteine mit ähnlichen Sequenzen nicht unbedingt ähnliche Strukturen ausbilden, welche die gleichen Funktionen erfüllen, entgegen einer lang gehegten Vorstellung in der Wissenschaft. Unter Verwendung der mithilfe der WCG-Freiwilligen erstellten MIP-Datenbank untersucht der Artikel Beispiele von Proteinen mit ähnlicher Sequenz, welche unterschiedliche Funktionen erfüllen.
Das MIP-Team analysierte 2 Millionen Proteinsequenzen, zu welchen es in keiner anderen Datenbank eine bekannte Struktur gab. Anschließend haben sie mit den Methoden von Rosetta und DMPfold die Proteinstrukturen in drei Schritten vorhergesagt. Um qualitativ schlechte Vorhersagen herauszufiltern, bestimmten sie als Erstes einen Grenzwert für die Anzahl der Windungen (welche Helices bilden), oberhalb dessen die Strukturen nicht verlässlich waren. Im zweiten Schritt verwendeten sie Bewertungszahlen für Sicherheit und Qualität [2], um die Qualität der Vorhersagen zu bestimmen. Als Drittes wurden Modelle priorisiert, bei welchen beide Methoden übereinstimmten. Schließlich wurden so etwa 200 000 Modelle identifiziert und charakterisiert.
Abbildung 1. Ablaufdiagramm des Vorgangs, der zu ~200 000 De-Novo-Proteinmodellen führte, welche einen vielfältigen Sequenzraum abdecken. Aus [1], verwendet unter CC-BY-4.0.
Diese neue Datenbank ermöglicht einen einzigartigen Blick in das Darmmikrobiom, da sie sich in Abdeckung und Umfang von früheren Arbeiten unterscheidet. Das Forschungsteam verglich den Satz von 200 000 Modellen mit der PDB90-Datenbank von Protein Data Bank und anderen Proteinstrukturdatenbanken, um herauszufinden, dass die vorhergesagten Strukturen neu waren. Ein Faktor, der sich auf den Unterschied zwischen den beiden Datenbanken auswirkt, ist, dass die MIP-Datenbank Proteine von Archaeen und Bakterien enthält, welche in anderen Datenbanken kaum vorkommen. Zudem ist die analysierte Sequenzlänge kleiner als in anderen Datenbanken (die vorhergesagten Proteinstrukturen lagen im Bereich von 40-200 Abschnitten) und bevorzugt interessante Proteine nicht so stark wie PDB90 (welche besser zur Strukturbestimmung geeignete Proteine und mögliche pharmazeutische Bindungsziele enthält, was zu mehreren sehr ähnlichen Varianten derselben Strukturen führt). Dadurch ergänzt MIP andere Datenbanken.
Um zu prüfen, ob sich dies auf die Beziehung zwischen Sequenz, Struktur und Funktion auswirkt, haben sie die strukturellen und funktionellen Ähnlichkeiten von 5 000 Strukturen aus der MIP-Datenbank und 1 000 Grundstrukturen aus den PDB-Datenbanken untersucht. Beim in Beziehung setzen der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit zeigten die meisten Paare das erwartete Verhalten (d. h. unterschiedliche Struktur und unterschiedliche Funktion oder gleiche Struktur und gleiche Funktion), aber bemerkenswerte Zahl von Paaren verhielt sich entgegen ihrer Erwartungen. Beim Auswerten der abweichenden Paare fand das Autorenteam, dass generischere Funktionen von mehreren Typen von Strukturen erfüllt werden können, während sehr spezifische Mechanismen nur von einzigartigen Strukturen ausgeführt werden.
Abbildung 2. Darstellung der funktionellen Ähnlichkeit zwischen Paaren von Proteinen innerhalb eines Clusters. Die Cluster 158 und 153 (oben links und rechts) decken Proteine mit ähnlichen Strukturen (unten links und rechts) und voneinander abweichenden Funktionen ab. Aus [1], verwendet unter CC-BY-4.0.
Diese Studie ebnet den Weg zur Entwicklung von Werkzeugen zur Erforschung und Vorhersage ortsspezifischer Proteinfunktionen auch für andere Organismen, um die Rolle bestimmter Strukturen und Funktionen hinsichtlich biologischer Funktionen besser zu verstehen.
Bisher haben wir über das Mikrobiom so gesprochen, wie man die Biodiversität eines Regenwaldes beschreiben würde, sagt Dr. Tomasz Kosciolek, ein Mitglied des MIP-Forschungsteams. Wir hoffen, nun eine mechanistischere Sprache verwenden zu können, etwa welche Moleküle bestimmte biologische Prozesse verstärken, hemmen oder verändern könnten.
Danke an das Microbiome-Immunity-Project-Team für diese Neuigkeiten. Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können. Danke für eure anhaltende Unterstützung, welche großskalige wissenschaftliche Forschung zum Wohle der Menschheit beschleunigt.
Das WCG-Team (engl.)
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Quellen:
05.05.2023
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Forschungsbericht des Microbiome-Immunity-Project-Teams (Mai 2023)
Das Microbiome-Immunity-Project-Team hat einen neuen Fachartikel über die Struktur und Funktion der Proteine des menschlichen Mikrobioms veröffentlicht.
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Hintergrund
Während Bakterien im Allgemeinen schädlich für Menschen sein können, da sie Krankheiten wie Lungen-, Hirnhaut- und Halsentzündungen oder Lebensmittelvergiftungen (Escherichia coli und Salmonellen) auslösen können, haben Bakterien im menschlichen Darm auch schützende Funktionen. Seit vielen Jahren haben Wissenschaftler die verschiedenen Bakterientypen im menschlichen Körper erforscht und einige als möglicherweise schädlich oder nützlich beschrieben, aber die große Mehrheit bleibt schlecht charakterisiert. Bei geschätzt 3 Millionen bekannten einzigartigen Bakteriengenen ist die Erforschung aller sich daraus ergebenden Proteine und die Bestimmung ihrer Funktion eine komplexe Aufgabe.
Microbiome Immunity Project (MIP) begann im August 2017 mit dem Ziel, die Forschung zu Proteinmolekülen dank der Kraft verteilten Rechnens zu beschleunigen. Bis zum Ende der Berechnungen im Dezember 2021 haben die Freiwilligen des World Community Grid fast 146 000 Jahre CPU-Zeit für MIP gespendet. Dieses Bemühen ermöglichte es dem Team, die Struktur von fast 200 000 Proteinen vorherzusagen, mehr als 150 neue Proteinformen (Faltungen) zu entdecken, mehrere vorher unbekannte Funktionen von Proteinstrukturen zu beschreiben und die Zahl der erforschten Proteine im menschlichen Darmmikrobiom fast zu verdoppeln.
Artikel zum Proteinuniversum
Das MIP-Team hat kürzlich einen Artikel mit dem Titel Sequence-structure-function relationships in the microbial protein universe (engl., Beziehungen zwischen Sequenz, Struktur und Funktion im Proteinuniversum des Mikrobioms) in Nature Communications veröffentlicht [1]. Dieser Artikel erforscht die Vorstellung, dass Proteine mit ähnlichen Sequenzen nicht unbedingt ähnliche Strukturen ausbilden, welche die gleichen Funktionen erfüllen, entgegen einer lang gehegten Vorstellung in der Wissenschaft. Unter Verwendung der mithilfe der WCG-Freiwilligen erstellten MIP-Datenbank untersucht der Artikel Beispiele von Proteinen mit ähnlicher Sequenz, welche unterschiedliche Funktionen erfüllen.
Das MIP-Team analysierte 2 Millionen Proteinsequenzen, zu welchen es in keiner anderen Datenbank eine bekannte Struktur gab. Anschließend haben sie mit den Methoden von Rosetta und DMPfold die Proteinstrukturen in drei Schritten vorhergesagt. Um qualitativ schlechte Vorhersagen herauszufiltern, bestimmten sie als Erstes einen Grenzwert für die Anzahl der Windungen (welche Helices bilden), oberhalb dessen die Strukturen nicht verlässlich waren. Im zweiten Schritt verwendeten sie Bewertungszahlen für Sicherheit und Qualität [2], um die Qualität der Vorhersagen zu bestimmen. Als Drittes wurden Modelle priorisiert, bei welchen beide Methoden übereinstimmten. Schließlich wurden so etwa 200 000 Modelle identifiziert und charakterisiert.
Abbildung 1. Ablaufdiagramm des Vorgangs, der zu ~200 000 De-Novo-Proteinmodellen führte, welche einen vielfältigen Sequenzraum abdecken. Aus [1], verwendet unter CC-BY-4.0.
Diese neue Datenbank ermöglicht einen einzigartigen Blick in das Darmmikrobiom, da sie sich in Abdeckung und Umfang von früheren Arbeiten unterscheidet. Das Forschungsteam verglich den Satz von 200 000 Modellen mit der PDB90-Datenbank von Protein Data Bank und anderen Proteinstrukturdatenbanken, um herauszufinden, dass die vorhergesagten Strukturen neu waren. Ein Faktor, der sich auf den Unterschied zwischen den beiden Datenbanken auswirkt, ist, dass die MIP-Datenbank Proteine von Archaeen und Bakterien enthält, welche in anderen Datenbanken kaum vorkommen. Zudem ist die analysierte Sequenzlänge kleiner als in anderen Datenbanken (die vorhergesagten Proteinstrukturen lagen im Bereich von 40-200 Abschnitten) und bevorzugt interessante Proteine nicht so stark wie PDB90 (welche besser zur Strukturbestimmung geeignete Proteine und mögliche pharmazeutische Bindungsziele enthält, was zu mehreren sehr ähnlichen Varianten derselben Strukturen führt). Dadurch ergänzt MIP andere Datenbanken.
Um zu prüfen, ob sich dies auf die Beziehung zwischen Sequenz, Struktur und Funktion auswirkt, haben sie die strukturellen und funktionellen Ähnlichkeiten von 5 000 Strukturen aus der MIP-Datenbank und 1 000 Grundstrukturen aus den PDB-Datenbanken untersucht. Beim in Beziehung setzen der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit zeigten die meisten Paare das erwartete Verhalten (d. h. unterschiedliche Struktur und unterschiedliche Funktion oder gleiche Struktur und gleiche Funktion), aber bemerkenswerte Zahl von Paaren verhielt sich entgegen ihrer Erwartungen. Beim Auswerten der abweichenden Paare fand das Autorenteam, dass generischere Funktionen von mehreren Typen von Strukturen erfüllt werden können, während sehr spezifische Mechanismen nur von einzigartigen Strukturen ausgeführt werden.
Abbildung 2. Darstellung der funktionellen Ähnlichkeit zwischen Paaren von Proteinen innerhalb eines Clusters. Die Cluster 158 und 153 (oben links und rechts) decken Proteine mit ähnlichen Strukturen (unten links und rechts) und voneinander abweichenden Funktionen ab. Aus [1], verwendet unter CC-BY-4.0.
Diese Studie ebnet den Weg zur Entwicklung von Werkzeugen zur Erforschung und Vorhersage ortsspezifischer Proteinfunktionen auch für andere Organismen, um die Rolle bestimmter Strukturen und Funktionen hinsichtlich biologischer Funktionen besser zu verstehen.
Bisher haben wir über das Mikrobiom so gesprochen, wie man die Biodiversität eines Regenwaldes beschreiben würde, sagt Dr. Tomasz Kosciolek, ein Mitglied des MIP-Forschungsteams. Wir hoffen, nun eine mechanistischere Sprache verwenden zu können, etwa welche Moleküle bestimmte biologische Prozesse verstärken, hemmen oder verändern könnten.
Danke an das Microbiome-Immunity-Project-Team für diese Neuigkeiten. Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können. Danke für eure anhaltende Unterstützung, welche großskalige wissenschaftliche Forschung zum Wohle der Menschheit beschleunigt.
Das WCG-Team (engl.)
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Quellen:
- J. Koehler Leman, P. Szczerbiak, P. D. Renfrew et al. Sequence-structure-function relationships in the microbial protein universe (engl., Beziehungen zwischen Sequenz, Struktur und Funktion im Proteinuniversum des Mikrobioms). Nature Communications, 14, 2351, 2023. DOI: 10.1038/s41467-023-37896-w (engl.)
- Yang Z. und J. Skolnick. Scoring function for automated assessment of protein structure template quality (engl., Bewertungsfunktion zur automatisierten Beurteilung der Qualität von Proteinstrukturmustern). Proteins, 57(4), 702-710, 2004. DOI: 10.1002/prot.20264 (engl.). Erratum in: Proteins, 68(4), 1020, 2007. PMID: 15476259 (engl.)
05.05.2023
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