News SETI.Germany : World Community Grid: Ergebnisse von Mapping Cancer Markers zu den Genen FARP1 und GSDMB

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Im März dieses Jahres war ein Bericht über Ergebnisse des Subprojekts Mapping Cancer Markers erschienen, welcher sich um das Gen VAMP1 drehte. Seither erschienen weitere Berichte mit Fokus auf jeweils ein Gen, von denen die ersten beiden hiermit nachgereicht seien: Über FARP 1 aus dem April und über GSDM B aus dem Juli.

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Mapping Cancer Markers - Diskussion

Forschungsbericht des MCM-Teams (April 2023) - Originaltext
Die vom MCM-Team betriebene Erforschung von Biomarkern für Lungenkrebs hat 26 Gene identifiziert, die bei allen betrachteten Größen von Gensignaturen mit hohen Punktzahlen auftauchen. Dieser Bericht konzentriert sich auf ein mögliches Biomarker-Gen namens FARP1, welches mit der Metastasenbildung bei Lungenkrebs zusammenhängt.
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Hintergrund

Das Projekt Mapping Cancer Markers möchte Marker für verschiedene Krebsarten identifizieren, um Biomarker zu finden, mit welchen Krebs früher entdeckt, Hochrisikopatienten erkannt und Behandlungen für einzelne Patienten angepasst werden können. Bisher wurden dem Projekt von den WCG-Freiwilligen in aller Welt mehr als 818 200 Jahre CPU-Zeit gespendet. Danke euch allen für eure Unterstützung.

In unserem vorherigen MCM-Forschungsbericht haben wir damit begonnen, mutmaßliche Biomarker für Lungenkrebs vorzustellen, welche bei allen betrachteten Größen von Gensignaturen mit hohen Punktzahlen auftauchen. Der erste Bericht konzentrierte sich auf VAMP1, ein Gen, welches mit der Überlebenswahrscheinlichkeit zusammenhängt und in einer gesunden Lunge anders in Erscheinung tritt als bei Lungenkrebs. Dieser Bericht hebt ein mögliches Biomarker-Gen namens FARP1 hervor, welches mit der Metastasenentwicklung verknüpft ist.

Neue Entwicklungen

Das von FARP1 codierte Protein ist ein Guaninnukleotid-Austauschfaktor, welcher bei Bildung und Wachstum dendritischer Zellen eine Rolle spielt. FARP1 ist in Zellmembranen, Cytoplasma, Synapsen und Dendriten zu finden (siehe Uniprot, engl.). Da sowohl VAMP1 als auch FARP1 mit Synapsen zu tun haben, untersuchten wir, ob die beiden Proteine miteinander wechselwirken. Zwar wechselwirken sie nicht direkt miteinander (siehe Integrated Interaction Database; engl.), sie haben jedoch zwei gemeinsame Wechselwirkungspartner, RAB6A (engl.) und APBA1 (engl.). RAB6A spielt eine Rolle bei der Entwicklung neuronaler Projektionen, während APBA1 das mit Alzheimer zusammenhängende Amyloid-Vorläuferprotein (engl. amyloid precursor protein, APP) reguliert und mutmaßlich eine Rolle bei der Ausschüttung synaptischer Vesikel spielt.

Weder RAB6A noch APBA1 befinden sich im obersten Perzentil, aber sie legen nahe, dass es tatsächlich ein neuronales Signal gibt, welches mit unseren beiden betrachteten Proteinen VAMP1 und FARP1 zusammenhängt. Die Wichtigkeit dieses Befundes hängt zusammen mit der schwierig zu untersuchenden Verbindung zwischen Lungenkrebs und einem der häufigsten Orte seiner Metastasenbildung: dem Gehirn[1]. Zudem wurde gezeigt, dass FARP1 ein wesentlicher Treiber der Zellmigration und -invasion bei Lungenkrebs ist[2].

Wir beschlossen daher, die Wichtigkeit dieses Gens anhand externer Datensätze weiter zu untersuchen. FARP1 ist ähnlich wie VAMP1 ein möglicher diagnostischer Biomarker, wie Abbildung 1.1 hervorhebt. Außerdem tritt FARP1 in metastatischen Proben anders in Erscheinung, was die Verbindung zwischen der molekularen Funktion dieses Proteins und den Phänotypen, die sich mit seiner Hilfe ausbilden können, stärkt.

MCM_FARP_update.png

Abbildung 1.1. FARP1-Expression in normalen Gewebeproben, in Lungenkrebs- und metastatischen Proben.

cBioPortal (engl.) zeigt, dass FARP1 einen signifikanten Zusammenhang mit dem Raucherstatus der Patientinnen aufweist, und laut mirDIP (engl.) ist es ein Zielgen von hsa-mir-105 (eine für frühere Raucher spezifische microRNA ähnlich VAMP1) und hsa-mir-150 (eine für Nichtraucherinnen spezifische microRNA) [3]. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entstehung von Lungenkrebs ist wohlbekannt, aber die unterliegende molekulare Landschaft ist noch immer nicht vollständig verstanden. Unsere aus einem Datensatz von Patienten mit Raucherhistorie abgeleiteten Signaturen können über die molekularen Mechanismen Aufschluss geben und Forscherinnen beim Untersuchen dieses Zusammenhangs unterstützen.

Während wir unsere Ergebnisse weiterhin überprüfen, sind wir gespannt auf die möglichen Auswirkungen unserer von tausenden Freiwilligen berechneten Ergebnisse auf das Leben von Patienten und die Forschung. Danke für euren Beitrag zu dieser Forschung.

Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können. Danke für eure Unterstützung, eure Geduld und euer Verständnis.

Das WCG-Team (engl.)
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Literatur:
  1. Xie, M. und Su, C. Microenvironment and the progress of immunotherapy in clinical practice of NSCLC brain metastasis (engl., Mikroumgebung und Fortschritt der Immuntherapie in der klinischen Praxis bei Metastasen nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome im Gehirn). Frontiers in Oncology, 12, 1006284, 2023. DOI: 10.3389/fonc.2022.1006284, PMID: 36761422, PMCID: PMC9902941 (engl.)
  2. Cooke, M., Kreider-Letterman, G., Baker, M.J., Zhang, S., Sullivan, N.T., Eruslanov, E., Abba, M.C., Goicoechea, S.M., García-Mata, R. und Kazanietz, M.G. FARP1, ARHGEF39, and TIAM2 are essential receptor tyrosine kinase effectors for Rac1-dependent cell motility in human lung adenocarcinoma (engl., FARP1, ARHGEF39 und TIAM2 sind Rezeptor-Tyrosinkinase-Effektoren für Rac1-abhängige Zellbeweglichkeit im menschlichen Lungen-Adenokarzinom). Cell Reports, 37(5), 109905, 2021. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109905, PMID: 34731623, PMCID: PMC8627373 (engl.)
  3. Vucic, E.A., Thu, K.L., Pikor, L.A., Enfield, K.S., Yee, J., English, J.C., MacAulay, C.E., Lam, S., Jurisica, I. und Lam, W.L. Smoking status impacts microRNA mediated prognosis and lung adenocarcinoma biology (engl., Raucherstatus beeinflusst von microRNA vermittelte Prognose und Biologie des Lungen-Adenokarzinoms). BMC Cancer, 14, 778, 2014. DOI: 10.1186/1471-2407-14-778, PMID: 25342220, PMCID: PMC4216369 (engl.)
28.04.2023



Das MCM-Team hat GSDMB erforscht
- Originaltext
Wir setzen unsere Arbeit an der Charakterisierung der vom MCM1-Projekt identifizierten Biomarker für Lungenkrebs fort. Dieser Bericht konzentriert sich auf GSDMB, ein Gen, welches mit dem Überleben von Lungenkrebs verknüpft ist und in unterschiedlichen Krebsarten anders in Erscheinung tritt als in normalem Gewebe.
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Hintergrund

Das Erkennen von Mustern bei Krebspatientinnen kann mehrere Nutzen haben, beispielsweise das Ermöglichen der Erkennung von Anzeichen für Krebs bei anderen Patienten und die Personalisierung der Behandlung jeder Patientin, damit diese jeweils zum spezifischen Krebsprofil passt. Seit November 2013 haben die Freiwilligen des World Community Grid mehr als 820 800 Jahre CPU-Zeit für das Projekt gespendet und dadurch geholfen, Forschungsdaten zu Krebs und Sarkomen mit einer zuvor für unmöglich gehaltenen Geschwindigkeit auszuwerten. Wir sind unheimlich dankbar für die Freiwilligen, die weiterhin für dieses Projekt spenden und uns helfen, die Suche nach besseren Biomarkern zu beschleunigen.

Wir setzen unsere Auswertung der häufigsten Biomarker bei Lungenkrebspatienten fort. Nach der Diskussion der Gene VAMP1 und FARP1 in unseren Berichten im März und Apri l konzentrieren wir uns hier auf GSDMB.

Forschung zu GSDMB

Gasdermin B (GSDMB) ist ein Protein aus der GSDM-Familie, welche ähnliche Strukturen teilt und üblicherweise Rollen bei der Proliferation und Differenzierung von Zellen spielt[1]. Die GSDM-Familie ist für ihre Rolle beim Auslösen von Pyroptose bekannt, einer stark entzündlichen Form des Zelltods, was sie durch Bildung von Poren in Zellmembranen erreichen[1]. Es wurde auch erkannt, dass GSDMB unabhängig von seiner Rolle bei Pyroptose das Wachstum von Epithelzellen reguliert (siehe Uniprot, engl.). GSDMB wird innerhalb seiner Familie als einzigartig angesehen und seine Rolle bei verschiedenen Krankheiten und Krebsarten ist recht wenig erforscht. Es wurde gezeigt, dass genetische Varianten in GSDMB mit erhöhter Anfälligkeit für Krankheiten wie Asthma und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED; engl. inflammatory bowel disease, IBD) zusammenhängen[2].

Ähnlich wie für die Gene VAMP1 und FARP1 haben wir die Rolle von GSDMB bei Lungenkrebs untersucht und gefunden, dass sein Vorkommen schützend vor Lungenkrebs wirkt, wie Abbildung 2.1 zeigt (mit Daten von KMplotter, engl.).

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Abbildung 2.1. Überlebenswahrscheinlichkeit im zeitlichen Verlauf für Patientinnen mit hoher (rot) und geringer (schwarz) GSDMB-Expression.

Beim Ausweiten unserer Beobachtung über Lungenkrebs hinaus, wie es ein Ziel unseres WCG-Projekts ist, finden wir, dass sich GSDMB bei den meisten überprüften Krebsarten ähnlich verhält, wie in Abbildung 2.2 zu sehen ist. Dies legt nahe, dass GSDMB eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung spielt und zu den Kennzeichen der Krebserkrankung gehören könnte. Dies wurde in der Literatur bestätigt, wo eine Verbindung zwischen dem GSDMB-Expressionslevel und Krebsarten wie Magen- und Brustkrebs[3] und Blasenkrebs[4] gefunden wurde.

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Abbildung 2.2. GSDMB-Expression in normalem (links) und Krebsgewebe (rechts) für mehrere Krebsarten (v.l.n.r. Nebennierenkrebs, akute myeloische Leukämie [AML], Blasenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Leberkrebs, Adenokarzinom der Lunge, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Mastdarmkrebs, klarzelliger Nierenkrebs, chromophober Nierenkrebs, papillärer Nierenkrebs, Hautkrebs, Magenkrebs, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Uterussarkom, Endometriumkarzinom).

Mithilfe des Atlas menschlicher Proteine (engl. Human Protein Atlas, HPA) haben wir zudem eine starke prognostische Bedeutung des GSDMB-Proteins erkannt, wie in Abbildung 2.3 dargestellt.

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Abbildung 2.3. Prognostische Bedeutung des GSDMB-Proteins bei Nierenkrebs (ungünstig), Urothelkarzinom und Gebärmutterhalskrebs (günstig).

Beim Erkunden der GSDMB-Expression mit dem GTEx-Portal (GTEx, engl.) erkennen wir, in welchen Zellen in der Lunge das Gen in Erscheinung tritt, wie in Abbildung 2.4 gezeigt.

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Abbildung 2.4. Daten auf Zellebene aus dem GTEx-Portal zeigen starke Expression sowohl in Epithel- als auch in Immunzellen. Die Größe des vollen Kreises gibt an, wie viele Zellen des jeweiligen Typs vorhanden sind; Größe und Farbe des Tortendiagramms stehen für die GSDMB-Expression im jeweiligen Zelltyp, der farbige Anteil für den jeweiligen Prozentsatz der Zellen mit GSDMB-Expression.

Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), sodass wir darauf antworten können. Danke für eure fortwährende Unterstützung.

Das WCG-Team (engl.)
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Literatur:
  1. Li, L., Li, Y. und Bai, Y. Role of GSDMB in Pyroptosis and Cancer (engl., Die Rolle von GSDMB bei Pyroptose und Krebs). Cancer Management and Research, 12, 30333043, 2020. DOI: 10.2147/CMAR.S246948, PMID: 32431546, PMCID: PMC7201009 (engl.)
  2. Rana, N., Privitera, G., Kondolf, H.C., Bulek, K., Lechuga, S., De Salvo, C., Corridoni, D., Antanaviciute, A., Maywald, R.L., Hurtado, A.M., Zhao, J., Huang, E.H., Li, X., Chan, E.R., Simmons, A., Bamias, G., Abbott, D.W., Heaney, J.D., Ivanov, A.I. und Pizarro, T.T. GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis (engl., GSDMB tritt vermehrt bei CED auf und reguliert die Wiederherstellung/Reparatur von Epithelzellen unabhängig von Pyroptose). Cell, 185(2), 283298.e17, 2022. DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.024, PMID: 35021065, PMCID: PMC8879997 (engl.)
  3. Xia, X., Wang, X., Cheng, Z., Qin, W., Lei, L., Jiang, J. und Hu, J. The role of pyroptosis in cancer: Pro-cancer or pro-host? (engl., Die Rolle von Pyroptose bei Krebs: Für den Krebs oder für den Wirt?) Cell Death & Disease, 10, 650, 2019. DOI: 10.1038/s41419-019-1883-8, PMID: 31501419, PMCID: PMC6733901 (engl.)
  4. He, H., Yi, L., Zhang, B., Yan, B., Xiao, M., Ren, J., Zi, D., Zhu, L., Zhong, Z., Zhao, X., Jin, X. und Xiong, W. USP24-GSDMB complex promotes bladder cancer proliferation via activation of the STAT3 pathway (engl., USP24-GSDMB-Komplex fördert die Proliferation von Blasenkrebs durch Aktivierung des STAT3-Signalwegs). International Journal of Biological Sciences, 17(10), 24172429, 2021. DOI: 10.7150/ijbs.54442, PMID: 34326684, PMCID: PMC8315027 (engl.)
12.07.2023

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