Neue Beiträge im Rosetta Journal

[OBrian]

Wir haben soeben erfahren, daß ein von uns generiertes Modell, das die "fold and dock" (falten und andocken) -Methode auf unseren Computer verwendet, eine Lösung für das Phasierungsproblem für Strukturbiologen bietet, die Kristalle des (dimeren) Proteins gezüchtet hatten, aber nicht in der Lage waren, dessen Struktur aufzuklären - dieses Ergebnis führte heute zu einer riesigen Flut von eMails, da der Ansatz für ein breites Spektrum von Problemen sehr nützlich sein könnte.

Wie ich bereits erwähnt habe, wurde der Aufsatz über das "fold and dock"-Protokoll (das Sie am symmetrischen Tanzen der Moleküle auf Ihrem Bildschirmschoner erkennen können) mit Enthusiasmus zur Veröffentlichung im Bericht der Nationalen Akademie der Wissenschaften aufgenommen und wird bald online frei verfügbar sein. Hier ist einer der anonymen Kommentare zum Manuskript:

"Die Autoren führen eine simultane "fold and dock"-Methode zur Vorhersage von symmetrischen Systemen ein, mit beeindruckenden Resultaten. Die Methode kombiniert den Rosetta-Faltalgorithmus und das neuere symmetrische Dockprotokoll des Labors. Hier werden sowohl die Bewegungen der Hauptstrangs als auch die relative Ausrichtung der Komponenten in der selben Monte-Carlo-Routine umgesetzt. Unzweifelhaft ist diese Eigenschaft für die meisten Systeme wichtig, besonders jene ineinander Greifenden. Die Autoren stellen nicht nur ihre Resultate auf den Prüfstand, sondern fügen so gar einige Vorhersagen hinzu (unter Verwendung von bei der Simulation erhaltenen Strukturen). Zusätzlich testen sie die Anwendung für die ab initio Phasen- und Strukturvorhersage inkl. einiger NMR-basierter Bedingungen. Dies ist eine extreme schöne Arbeit, die einer außergewöhnlichen Herausforderung in der Strukturbiologie und Proteinstrukturvorhersage begegnet."

Wie Mod Sense sehr schön im Diskussionthread beschrieben hat, gehen wir mit rosetta@home grundsätzliche Forschungsprobleme an, zusätzlich zu krankheitsbezogener Forschung wie den Anstrengungen in der Gentherapie, die ich in meinem letzten Beitrag beschrieben habe, und der Amyloidfaser-Blockierung sowie anderen Projekten, die im Bereich "disease related research" unserer Homepage beschrieben werden. Eins dieser "grundsätzlichen Forschungsprobleme", die wir mit rosetta@home angehen, ist die Entwicklung genauerer Energiefunktionen. Dies ist eine wichtige Fragestellung beim Design neuer Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, aus folgendem Grund:

Fast alle Medikamente wirken, indem sie eine feste Verbindung mit einer Proteinstruktur eingehen und die Funktion des Proteins blockieren oder verändern. Für eine kostengünstige Produktion, und um einen leichten Zugang zum Inneren und Äußeren der Zellen zu erreichen, sollte das Medikament im üblichen wünschenswerterweise kein zu großes Molekül sein. Chemiker haben große Sammlungen möglicher Wirkstoffmoleküle zusammengetragen, sowohl im Rechner als auch in der Realität. Große Pharmaunternehmen haben Millionen solcher Verbindungen zur Verfügung, die sie testen können.

Also könnte man denken, um ein neues Medikament zu finden, bräuchte man bei gegebener Struktur eines Proteinziels einfach nur im Rechner nach der Substanz suchen, die sich am engsten an das Ziel bindet. Für jede potentielle Wirkstoffverbindung können wir seine energetisch niedrigste Bindungsart an das Ziel mittels Rosetta docking herausfinden - Sie haben wahrscheinlich das Andocken kleiner Moleküle an Proteine auf Ihren Bildschirmschonern gesehen. Es gibt auch andere Programme für das Andocken kleiner Moleküle, die in anderen DC-Projekten verwendet werden.

Wir und andere sind ziemlich erfolgreich bei der Vorhersage gewesen, wie ein bestimmtes Molekül an ein Protein bindet. Wir können dies testen, indem wir die energetisch niedrigste Struktur, die wir in rosetta@home finden, mit der Kristallstruktur der an das Protein gebundenen Kleinmoleküle vergleichen, falls es existiert. Der große Vorteil von Rosetta im Vergleich zu anderen Ansätzen besteht darin, daß sich das Protein während des Andockprozesses verbiegen kann; dies ist wichtig, da viele experimentell gefundene Strukturen das Stattfinden erheblicher Bewegungen in Proteinen gezeigt haben, wenn sie sich mit kleinen Molekülen verbinden.

Allerdings ist die Aufgabe bei der Entdeckung eines Wirkstoffs nicht nur das Andocken eines kleinen Moleküls an ein Protein, sondern das Andocken von Millionen kleiner Moleküle an Proteine, und jedes zu finden, das sich am engsten verbindet. Der benötigte Aufwand an Rechenzeit, um präzise Millionen kleiner Moleküle an ein Protein zu binden, mit einem detaillierten, physikalisch korrekten Modell wie Rosetta, ist momentan zu groß für rosetta@home. Aber das ist nicht das einzige Problem. Verschiedene Kleinmoleküle haben verschiedene Anzahlen und Typen von Atomen, und die Bestimmung, welche dieser die stärkste Bindungsenergie zum Protein hat, ist sehr herausfordernd. Wir und andere hatten erhebliche Schwierigkeiten bei der Einordnung von bekanntermaßen sich mit dem Ziel verbindender Substanzen, denn Fehler in der Energieberechung haben große Auswirkungen. Wir können Proteinstrukturen genau vorhersagen, weil die korrekte Struktur eine sehr viel niedrigere Energie ausweist als jede andere Struktur, aber relativ kleine Abweichungen in der Energieberechung können drastisch die Reihenfolge verschiedener sich an Proteine bindender Kleinmoleküle ändern.

Wegen dieser Probleme verlassen sich große Pharmaunternehmen wenig überraschend mindestens ebenso oder stärker noch auf stumpfe experimentelle Testreihen, um herauszufinden, welche ihrer Millionen Substanzen sich am stärksten an ein Protein bindet, als auf das Sichten am Computer. Natürlich ist das experimentelle Durchprüfen von Millionen Substanzen auf der Suche nach der stärkste Verbindung sehr langsam und wahnisinnig teuer - dies ist einer der Gründen, warum Medikamentenforschung so kostspielig ist.

Falls wir also unsere Fähigkeit der genauen Energieberechung verbessern könnten, hätte das einen enormen Effekt auf viele wichtige Anwendungen, einschließlich Wirkstoffentdeckung und -Design. In meinem nächsten Beitrag werde ich erläutern, wie wir rosetta@home nutzen, um die Genauigkeit der Energieberechungen zu erhöhen.

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[Gast09072017f]

ein neuer beitrag von david

As I described in my last post, increasing the accuracy of the energy function (Rosetta@home's description of reality) is critical to all of our efforts, including designing new drug molecules that bind tightly and specifically to target proteins.

What information can serve as a guide to improve the energy function? In some cases, we actually know the energy difference between two conformations, or more often, between two very closely related sequences which have pretty much the same structure. Graduate student Liz Kellogg is working to use this type of information to test the energy function.

A particularly useful source of information are protein structures determined experimentally by X-ray crystallography. There are many thousands of such structures, and each one we know must be very near the lowest energy structure for the corresponding amino acid sequence. We can test the Rosetta energy function by seeing if it properly assigns lower energy to these structures than to very different conformations that can be generated. Rosetta almost always passes this test as I've described elsewhere--this is why the structure prediction problem is primarily a sampling problem.

For a more sensitive test of energy function accuracy, we compare the distributions of distances between atoms, the distributions of torsion angles, the distribution of hydrogen bonding geometries in experimentally determined structures to those in low energy Rosetta models. the discrepancies are highlighting internal inconsistencies in the Rosetta energy function, which are straightforward to correct once they are found. Postdoctoral fellow Yifan Song is making great progress in ironing out these last wrinkles in the rosetta energy function. his approach is to identify discrepancies in the geometries in Rosetta generated structures, tune the energy function to try to eliminate the discrepancy, and then to generate new structures using the new energy function to see if we have come closer to the truth. Very encouragingly, as Yifan improves the energy function in this way we are getting better results in other tests; for example the close to native structures are even lower in energy compared to non-native structures than they were originally.

The origins of these remaining inaccuracies that Yifan is fixing will interest some of you. The Rosetta energy function describes hydrogen bonding and interactions between spatially adjacent atoms very precisely. The energy function also models the energies associated with rotations around backbone and sidechain torsion angles, using data taken from the large number of high resolution structures. It turns out that when these two types of terms are combined, there are subtle double counting effects--some geometries are favored for example both because a very low energy hydrogen bond is formed, and because the backbone geometry is very frequently observed in protein structures--and these together lead to an oversampling of these local geometries in low energy Rosetta structures. Yifan's solution is to modify the torsional potential to make these geometries less highly rewarded since their favorability is already captured by the hydrogen bonding potential. As you can imagine, to get these corrections perfect so that the geometries in Rosetta models precisely match those in native structures requires some iteration, which is why Yifan has been extensively running on rosetta@home in the past week!

 

[Chris_Bear]

Wie ich in meinem letzten Beitrag beschrieben hatte, ist das Erhöhen der Genauigkeit der Energiefunktion (Rosetta@home’s Beschreibung der Realität) ein kritischer Punkt in all unseren Bemühungen, inklusive dem Design von neuen Arzneimolekülen, die sich stark und spezifisch an die Zielproteine binden.

Welche Informationen können als Leitfaden zum Verbessern der Energiefunktion dienen? In manchen Fällen kennen wir die Energiedifferenz zwischen zwei Konformationen bzw. zwischen zwei sehr eng verwandten Sequenzen, die ziemlich dieselbe Struktur haben. Aufbaustudent Liz Kellogg arbeitet an der Nutzung solcher Informationen um die Energiefunktion zu testen.

Eine besonders nützliche Informationsquelle sind Proteinstrukturen, die experimentell durch Röntgenkristallographie bestimmt wurden. Es gibt viele tausend solcher Strukturen, und jede die wir kennen muss sehr nah an der niedrigsten Energiestruktur zur entsprechenden Aminosäuresequenz sein. Wie können die Rosetta-Energiefunktion testen, indem wir schauen ob sie korrekt weniger Energie diesen Strukturen zuweist, im Vergleich zu sehr verschiedenen Konformationen, die erstellt werden können. Rosetta besteht diesen Test fast immer, wie ich woanders beschrieben habe – deswegen ist die Strukturvorhersage hauptsächlich ein Auswahlproblem.

Für einen genaueren Test der Genauigkeit der Energiefunktion vergleichen wir die Verteilung von Abständen zwischen Atomen, die Verteilung der Drehwinkel, und die Verteilung der Wasserstoff-Bindungs-Geometrie von experimentell bestimmten Strukturen mit denen in Niedrigenergie-Rosetta-Modellen. Die Unterschiede zeigen interne Unstimmigkeiten in der Rosetta-Energiefunktion, welche ziemlich einfach zu beheben sind sobald wir sie gefunden haben. Der promovierte Kollege Yifan Song macht große Fortschritte beim Ausbügeln dieser letzten Fehler in der Rosetta-Energiefunktion. Sein Ansatz ist die Unterschiede in der Geometrie der Rosetta-generierten Strukturen zu identifizieren, die Energiefunktion anzupassen um diese Unterschiede zu eliminieren, und dann neue Strukturen mit der neuen Energiefunktion zu generieren um zu sehen ob wir der Wahrheit näher gekommen sind. Sehr vielversprechend, da wir durch Yifans Verbesserungen der Energiefunktion auch bessere Ergebnisse in anderen Tests bekommen; zum Beispiel haben die naturnahen Strukturen sogar weniger Energie, verglichen mit den ursprünglichen unnatürlichen Strukturen.

Die Ursprünge dieser verbleibenden Ungenauigkeiten, die Yifan behebt, werden einige von euch interessieren. Die Rosetta-Energiefunktion beschreibt Wasserstoffbindungen und die Interaktion zwischen räumlich benachbarten Atomen sehr genau. Die Energiefunktion beschreibt auch die Energien, die in Verbindung stehen mit Drehungen um Haupt- und Nebendrehwinkeln, mit Hilfe von Daten aus der großen Anzahl von hoch aufgelösten Strukturen. Es hat sich herausgestellt dass, wenn diese zwei Energieterm-Typen kombiniert werden, Doppelzählungseffekte auftauchen – manche Geometrie wird bevorzugt, z.B. weil eine sehr niedrigenergetische Wasserstoffbindung gebildet wird, und weil die Hauptgeometrie sehr oft in Proteinstrukturen beobachtet wird – und dies zusammen führt zu einer übermäßigen Zählung dieser lokalen Geometrie in Niedrigenergie-Rosetta-Strukturen. Yifan’s Lösung ist die Modifikation des Drehpotentials, um diese Geometrie weniger zu begünstigen, da ihre Bevorzugung schon durch das Wasserstoffbindungs-Potential abgedeckt wird. Wie ihr euch vorstellen könnt werden einige Durchläufe benötigt, um diese Korrekturen zu perfektionieren, so dass die Geometrie im Rosetta-Modell genau mit der natürlichen Struktur übereinstimmt, weswegen Yifan letzte Woche hauptsächlich mit Rosetta@home beschäftigt war!

Gruß, Chris

 

[Gast09072017f]

nach längerer zeit mal wieder ein beitrag von David Baker

Today I was asked this question:

"Hi David, I am a user of the BOINC application and running Rosetta. I have searched the website and can't find any sort of overall status on how the entire mapping project is going.

I, and I think many others, would be very interested to seeing some sort of progress indicator on where the project is and some predictions on when the mapping process will be complete at Rosetta's current research/growth rate. (when every possible protein fold has been completely mapped and cross-checked)

Is this possible? Are we at 5%? 10%? Will the project be complete in 5 years? 10 years? This would be great info for the layman that doesn't know much about this subject but is happy to donate computer time for this research."

I thought I would answer this question here for other participants who might be interested as it highlights the different between rosetta@home and most other distributed computing projects.

The answer is that the problems we are tackling with rosetta@home--computing the structures of biological macromolecules and designing new molecules to try to cure diseases and improve human health generally--are long term problems that will not be completely "solved" any time soon. Much of our work is also aimed at improving our methods and algorithms so we can design new molecules and ultimately drugs more accurately.

In most distributed computing projects, a computer program that has been developed is run on large sets of data. the computer program doesn't change over the course of the project, and the progress toward completion can be assessed by determining what fraction of the data set the calculation has been run on and what fraction is left.

This estimate can't be done for rosetta@home because the scope of problems we are trying to solve is much larger, and because we are continually extending rosetta@home to try to solve new problems.

So we can't quantify our progress by giving you a % complete. Instead, the project's contributions and progress can be evaluated by the many scientific publications it has produced, some of which I've tried to summarize in these posts. (the current issue of Nature for example has the article I described below on designing new enzymes to ultimately repair disease causing mutations).

 

[Gast09072017f]

ein kleiner beitrag im journal

I often get asked about the progress we are making with the invaluable contributions all of you are making to our efforts. While we (unfortunately) have not yet succeeded in developing real world therapies for treating diseases, your contributions have been critical for our advances on the basic science side which should ultimately lead to the development of such therapies. These are documented in the scientific publications that have come out of the project; see http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_publications.php for a recently updated list. Publication lists are one way you can assess the impact of your contributions to distributed computing projects--hopefully in not too long you will be able to see the impact in new disease treatments!

 

[Chris_Bear]

OK, der ist schnell übersetzt:

Ich werde oft gefragt über den Fortschritt, den wir mit euren unbezahlbaren Beiträgen zu unseren Bemühungen machen. Obwohl wir (leider) noch nicht erfolgreich waren im Entwickeln von wirklichen Therapien zur Bekämpfung von Krankheiten, waren eure Beiträge kritisch für die Fortschritte in der Grundlagenforschung, welche letztendlich zur Entwicklung solcher Therapien führen sollte. Diese sind dokumentiert in wissenschaftlichen Veröffentlichungen, die aus dem Projekt hervorgegangen sind; siehe http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_publications.php für eine aktuelle Liste. Veröffentlichungen sind ein Weg wie ihr die Folgen eurer Beiträge in DC-Projekten bewerten könnt – in nicht allzu langer Zeit werdet ihr hoffentlich Ergebnisse in neuen Behandlungsmethoden sehen.

Gruß, Chris

 

[Gast09072017f]

ein neuer Beitrag im Journal

Many of you I'm sure remember the protein folding calculations with the zinc atoms. Graduate student Chu Wang wrote a scientific paper describing the method he developed for predicting the structures of zinc containing proteins and the testing of the method with all of your help. The paper was just accepted for publication in the scientific journal Protein Science, and now scientists everywhere will be able to learn about Chu's method so they can predict structures of this important class of proteins also.

 

[Chris_Bear]

Viele von euch erinnern sich sicherlich an die Proteinfaltungsberechnungen mit den Zinkatomen. Aufbaustudent Chu Wang verfasste ein wissenschaftliches Dokument, in dem er die Methode beschrieb, die er entwickelt hatte um die Struktur von Proteinen mit Zinkinhalten vorauszusagen, sowie die Tests dieser Methode mit eurer Hilfe. Das Dokument wurde gerade zur Veröffentlichung im wissenschaftlichen Journal „Protein Science“ akzeptiert, und jetzt können Wissenschaftler von überall Chu’s Methode lernen, und damit ebenfalls Strukturen dieser wichtigen Proteinklasse voraussagen.

Gruß, Chris

 

[Gast09072017f]

am 15.1 hat der herr baker was neues ins journal gepostet

We got some good news today. A manuscript that many of you contributed to through Rosetta@home was just accepted for publication in Science magazine, perhaps the most widely read scientific journal. The paper shows that accurate structures can be calculated using Rosetta for proteins up to 200 amino acids long if even a small amount of experimental data (from NMR experiments) is available to guide the search. This is an exciting advance because it could make it very much faster and easier to experimentally determine protein structures. Thanks everybody for your contributions to this work, and to our ongoing research efforts!

 

[Chris_Bear]

Heute gab’s ein paar gute Neuigkeiten. Ein Manuskript, an dem viele von euch durch Rosetta@Home mitgearbeitet haben, wurde gerade zur Veröffentlichung im Science Magazine akzeptiert, dem vielleicht meistgelesenen wissenschaftlichen Journal. Der Artikel zeigt, dass mit Hilfe von Rosetta genaue Strukturen für Proteine mit bis zu 200 Aminosäuren berechnet werden könne, solange wenigstens ein kleiner Teil an experimentellen Daten (aus NMR-Experimenten) verfügbar ist um die Suche zu führen. Dies ist ein interessanter Fortschritt, da dies die experimentelle Bestimmung von Proteinstrukturen erheblich beschleunigen und vereinfachen könnte. Danke an alle die mitgeholfen haben, und für unsere andauernden Forschungsbemühungen.

Gruß, Chris

 

[Gast09072017f]

ein neuer beitrag aus dem Journal

We are entering a very busy and science packed time for Rosetta@home. As described in the "design of protein-protein interfaces" thread, we are now designing proteins to bind to and block several different targets, including the flu virus. At the same time, we are gearing up for CASP9 which will start in May by testing out both our new structure prediction methodology and the improved energy function which underlies it. The new methodology is quite CPU intensive, and we are hoping for as much user participating as possible once CASP starts; whatever you can spare now as well would be great so we can go the last 9 yards on structure prediction methods development before CASP and at the same time proceed as rapidly as possible on the protein-protein interaction designs. thanks! David

 

[Gast09072017f]

eine übersetzung aus dem Seti.Germany forum von Susanne *vielen dank dafür*

Bei Rosetta@home beginnt demnächst eine sehr aktive wissenschaftliche Phase. Wie schon in dem Protein-Protein Interface Thread beschrieben, designing wir jetzt Proteine, die sich entweder an einige verschiedene Ziele anbinden oder sie blockieren, inklusive Grippevirus. Zur gleichen Zeit bereiten wir uns auf die im Mai startenden CASP9 (Critical Assessment of Protein Structure Prediction 9 = Kritische Auswertung von Proteinstrukturvorhersage 9) vor, indem wir die neue Strukturvorhersagenmethodik und die verbesserte Energiefunktion, die dazu gehört, testen. Die neue Methodik wird die CPU stark beansprechen und wir hoffen um eure rege Beteiligung sobald CASP beginnt; doch alles, was ihr schon jetzt dem Projekt zuteilen könnt, wird gerne entgegengenommen, sodass wir noch die restlichen Schritte gehen können um die Strukturvoraussagenmethodik abzuschlie?en ehe CASP beginnt und zur gleichen Zeit so schnell wie möglich mit den Protein-Protein Interaktionen voranschreiten. Danke.
David

 

[Gast09072017f]

wieder ein neuer beitrag

This survey request is from David Anderson, the creator of BOINC, and Oded Nov from NYU

Dear Rosetta@home volunteer:

We are conducting a survey of Rosetta@home volunteers in order to
better understand why people participate in volunteer computing and
contribute computer resources.

We would be extremely grateful if you could help us by filling out a
questionnaire. If you are not interested, ignore the rest of this
email.

The survey is at http://boinc.berkeley.edu/survey/ It should take no
more than 10-15 minutes. Your responses will be used for research
purposes and to improve BOINC.

We will be happy to share our findings with you, and they will be made
available once we complete the data collection and analysis.

With many thanks -

Dr. David P. Anderson
Director, BOINC
University of California, Berkeley
email: davea at ssl.berkeley.edu

Prof. Oded Nov
Polytechnic Institute of New York University
email: onov at poly.edu

übersetzung von susanne aus dem seti.germany forum

Diese Umfragebitte ist von David Anderson, Gründer von BOINC und Oded Nov von NYU (New York University).

Liebe Rosetta@home Volontäre:
Wir unternehmen derzeit eine Umfrage der Rosetta@home Volontäre um herauszufinden, warum Leute sich an freiwilligem Komputieren beteiligen und ihre Resourcen zur Verfügung stellen.
Wir wären euch sehr dankbar wenn ihr dazu einen Fragebogen ausfüllen könntet. Wer daran kein Interesse hat, braucht hier nicht weiterzulesen.
Der Fragebogen befindet sich hier: http://boinc.berkeley.edu/survey/
Ausfüllen sollte eigentlich nicht länger als 10-15 Minuten dauern. Eure Antworten werden für Forschungszwecke und um BOINC zu verbessern genutzt.
Wir werden euch auch gerne die Ergebnisse nach vervollständigter Datenerfassung und Auswertung mitteilen.
Vielen Dank –
Dr. David P. Anderson
Director, BOINC
University of California, Berkeley
Email: davea aet ssl.berkely.edu

Prof. Oded Nov
Polytechnic Institute of new York University
Email: onov aet poly.edu

 

[Gast09072017f]

Our paper on solving structures of proteins of up to 200 amino acids using very limited experimental data is in the Feb 19 issue of Science magazine (pg 1014) which is on some news stands now. this wouldn't have been possible without Rosetta@home--thanks again everybody!

übersetzung von susanne aus dem seti.germany forum

Unsere wissenschaftliche Publikation, die sich mit der Aufklärung von Proteinstrukturen bis zu einer Länge von 200 Aminosäuren befasst, die mit Hilfe von sehr begrenzten experimentellen Daten erreicht wurde, ist in der Ausgabe Nr. 19 der Science Zeitschrift (Seite 1014) erschienen, die jetzt bei einigen Zeitschriftenhändlern bereits erhältlich ist. Das wäre ohne Rosetta@home nicht möglich gewesen –- vielen Dank an alle!

 

[Gast09072017f]

Neuer Beitrag im Journal

Posted 9 Apr 2010 4:55:34 UTC

While the results are still preliminary, it appears that Rosetta@home has produced an extremely exciting result! As I described a few posts ago, many of you through rosetta@home contributed to the design of proteins predicted to bind very tightly to the influenza flu virus. We have now completed the first round of testing of the designed proteins, and one of them in the experiments conducted thus far clearly binds very tightly to the virus. Our data also indicate that the binding is at a site critical to the virus invasion of our cells, and so the protein neutralize the virus. I will keep you posted over the next couple of months as the picture becomes clearer--but for now--thank you all for making this possible!!

 

[Gast09072017f]

hier eine übersetzung zu den beitrag von david baker vom 9. april

die übersetzung kommt von susanne/seti.germany

Obwohl die Resultate noch vorläufig sind, sieht es so aus, als wenn rosetta@home ein extrem aufregendes Ergebnis produziert hat! Ich hatte vor kurzem hier schon beschrieben, wie viele von euch durch rosetta@home daran beteiligt sind am Design von Proteinen mitzuwirken, von denen vorausgesagt wird, dass sie sich sehr eng an den Influenza Grippevirus binden. Wir haben jetzt die erste Testrunde dieser Design-Proteine beendet und eins davon band sich in den bisher ausgeführten Experimenten sehr eng an den Virus. Unsere Daten zeigen auch an, dass die Bindung an einer für die Virusinvasion unserer Zellen kritischen Stelle stattfand und somit das Protein den Virus dort neutralisiert. Ich werde euch in den nächsten paar Monaten auf dem Laufenden halten sobald die Angelegenheit klarer wird – aber für’s Erste – danke an euch alle das ermöglicht zu haben.

und direkt ein neuer beitrag von david baker von heute morgen

I was asked on the discussion thread about the timescale for learning more about the influenza binding protein I described in my previous post. I'm reposting my answer here:


We are doing a series of tests and control experiments in my lab in the next 2-3 weeks to rule out various possible artifacts. If, as we expect, the design passes with flying colors, we will send it to Scripps research institute where the ability of the design to neutralize the virus in cell based tests and the extent to which the design neutralizes different strains of virus will be measured. I would expect we would know the results of this in several months. We will also work to solve the crystal structure of the design bound to the virus to confirm the design binding mode. This hopefully will not take more than a few months as well.

I will keep all of you posted here about the results from these experiments. I am very optimistic, but one should be cautious about getting to excited too early about results like these--there are very many places where things can go wrong just with the biochemistry, and after this there are very many steps to actually make a protein into a drug--this is why there are so few new drugs for curing diseases being discovered.

For those of you who would like to try your hand at improving designed binders to the influenza virus, we are now posting virus inhibitor design challenges on foldit.

 

[Gast09072017f]

übersetzung von susanne aus dem seti@germany forum

Im Diskussionsthread wurde ich nach dem zeitlichen Rahmen gefragt, in dem neue Erkenntnisse betr. des Influenzabindungsproteins, von dem ich in meinem letzten Post berichtete, bekannt gegeben wird. Ich wiederhole meine Antwort dazu hier:

In den nächsten 2 – 3 Wochen führen wir in meinem Labor eine Serie von Tests und Kontrollversuchen durch um verschiedene mögliche Fehler auszuschlie?en. Sollte, wie von uns erwartet, das Design mit Bravour bestehen, werden wir es zum Scripps Forschungssinstitut schicken. Dort wird in auf Zellen basierenden Tests die Fähigkeit gemessen, zu welchem Ausma? das Design den Virus, und dazu verschiedene Stämme des Virus, zu neutralisieren imstande ist.

Ich würde annehmen, dass wir die Ergebnisse dazu in ein paar Monaten erhalten werden. Wir werden auch an der Lösung der Kristallstruktur arbeiten, die das Design an den Virus bindet um den Designbindemodus zu bestätigen. Das sollte hoffentlich auch nicht länger als ein paar Monate dauern.

Ich werde euch alle hier über die Resultate dieser Experimente informieren. Ich bin sehr optimistisch, aber man sollte sich vornehmen sich nicht zu früh über Resultate wie diese zu ereifern – es gibt dabei vieles, womit etwas schiefgehen könnte und das schon allein mit der Biochemie, und anschlie?end folgen viele Arbeitsschritte um ein Protein in eine wirkliche Arznei zu verwandeln – das ist der Grund warum so wenige neue Arzneimittel entdeckt werden, mit denen Krankheiten geheilt werden können.

Für diejenigen von euch, die es mal ausprobieren möchten Bindungsdesigns zum Influenzavirus zu verbessern, posten wir jetzt Virushemmstoffdesign-Challenges bei foldit.

 

[Gast09072017f]

Ein neuer Beitrag aus dem david baker journal mit übersetzung aus dem seti.germany forum von susanne

Message 65767 - Posted 19 Apr 2010 5:43:12 UTC


Experiments this past week have made us even more confident that the designed influenza binder is working as in the design model. we used "directed evolution" methods to identify amino acid changes that make the rosetta@home designed protein bind even more tightly to the virus. we found mutations at two positions: first, at an alanine residue in the design, the evolution process found a valine, and inspection of the design model showed some extra space around the alanine that would be filled by the slightly larger valine. the second amino acid change involved a charged aspartate residue in the design that in retrospect was too close to the virus protein--it was changed to a non charged residue which is less energetically costly to bury upon binding.

we are now combining these two substitutions, and expect that the combination should bind still more tightly to the virus than any protein we have tested so far. we should know later this week--I'll keep you posted!


Übersetzung: -
Experimente der letzten Woche haben uns noch mehr überzeugt, dass das Grippebindungsdesign genauso arbeitet wie im Designmodell. Wir haben ‘direkte Evolutionsmethoden’ benutzt um Aminosäurenveränderungen zu identifizieren, die das rosetta@home Designprotein noch enger an den Virus binden. Wir haben an 2 Stellen Mutationen gefunden: zuerst an einem Alaninrest des Designs wo der Evolutionsprozess ein Valin gefunden hat und Inspektion des Designmodells etwas extra Räumlichkeit um das Alanin anzeigte, die von dem etwas grö?eren Valin eingenommen werden könnte. Die zweite Aminosäurenänderung betraf einen geladenen Aspartatrest im Design, der rückblickend zu nah am Virusprotein lag - der in einen nicht geladenen Rest umgeändert wurde, welcher sich bei der Bindung mit weniger Energie zu verbergen mag.

Wir kombinieren jetzt diese 2 Substituierungen und erwarten, dass die Kombination sich noch enger an den Virus bindet, als die von uns bisher getesteten Proteine. Wir werden es später in der Woche erfahren – ich werde euch auf dem Laufenden halten!

 

[Gast09072017f]

ein neuer Beitrag

Posted 30 Apr 2010 6:19:52 UTC

We got some good news today in an announcement by Vice President Biden:

http://arpa-e.energy.gov/NewsMedia/News/tabid/83/vw/1/ItemID/21/Default.aspx

We were funded to work with three other research groups to develop a completely new pathway for using solar energy to transform CO2 into the large molecules that the world has grown to depend on (fuels, etc)--this if successful could greatly reduce dependence on fossil fuels and contribute to removing CO2 from the atmosphere.

While the large majority of rosetta@home calculations will remain focused on biomedical problems, expect to see from time to time work units relating to design of enzymes for CO2 capture and conversion.

 

[Gast09072017f]

eine übersetzung von aendgraend aus dem seti.germany forum

Gepostet am 30. April 2010 6:19:52 UTC

Wir haben heute ein paar gute Nachrichten gehört bei einer Ankündigung von Vizepräsident Biden:

http://arpa-e.energy.gov/NewsMedia/N...1/Default.aspx

Wir haben finanzielle Unterstützung erhalten, um mit 3 anderen wissenschaftlichen Gruppen zusammenzuarbeiten bei der Suche nach einem komplett neuen Ansatz, wie mit Hilfe von Solarenergie CO² in die Arten großer Moleküle umgewandelt werden kann, auf welche die moderne Welt heutzutage angewiesen ist (Treibstoffe u.ä.)
Sollte das Projekt erfolgreich sein, könnte es die Anbhängigkeit von fossilen Brennstoffen enorm reduzieren, und helfen, freies CO² aus der Atmosphäre zu entfernen.

Während weiterhin die große Mehrheit der Rosetta@home Berechnungen auf biomedizinische Probleme fokussiert bleiben wird, könnt ihr künftig also auch zeitweise Workunits erhalten, die im Bereich des Enzym-Designs für CO²-Bindung und -Umwandlung beheimatet sind.

 

[Gast09072017f]

neuer beitrag

ein neuer Beitrag Posted 5 May 2010 5:33:54 UTC

We got some more good news today: a manuscript we submitted to Science magazine on rosetta based de novo design of a new enzyme which catalyzes the formation of two carbon-carbon bonds between two small molecules was accepted for publication. The work described in the manuscript is a real step forward in designing enzyme catalysts for reactions not catalyzed by naturally occurring enzymes, and could provide new routes to drug molecules which can be hard to synthesize using traditional methods.

Übersetzung: -
Wir bekamen heute gute Nachrichten: - ein Manuskript betr. des rosetta de-novo- Designs eines neuen Enzyms, das die Formation von 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindungen zwischen 2 kleinen Molekülen katalysiert, was wir dem Science Journal eingereicht hatten, ist zur Veröffentlichung angenommen worden. Die Arbeit, die im Manuskript beschrieben ist, ist ein wichtiger Fortschritt im Design von Enzymkatalysatoren für Reaktionen die nicht von naturmä?ig erscheinenen Enzymen katalysiert werden können und könnte neue Wege zu Drogenmolekülen verschaffen, welche schwer mit traditionellen Methoden synthetisierbar sind.

 

[Gast09072017f]

ein neuer beitrag mit übersetzung aus dem seti forum

CASP9 is now in full swing and we need your help! We are being overwhelmed with targets and need as much CPU power as possible!

I just got this from the organizers:

Subject: CASP update - May 7

First week of CASP9 prediction season is over. We have released 14 targets. The vast majority of them were easy TBM targets. Next week you will find some harder targets in the human prediction category.

As of today, we have 125 groups (predominantly servers at this early stage) contributing models to the Prediction Center. You can always find the latest CASP statistics at http://predictioncenter.org/casp9/numbers.cgi .


If you are interested in following the prediction season as it happens, the above web site is a good source of information.

Übersetzung: -

CASP9 läuft jetzt auf vollen Touren und wir brauchen eure Hilfe! Wir werden von Zielobjekten überfordert und wir brauchen so viel CPU Kraft wie möglich!

Ich bekam dieses gerade von den Veranstaltern:

Betreff: CASP Aktualisierung – 7. Mai

Die erste Woche der CASP9 Vorhersage ist vorüber. Wir haben 14 Zielobjekte freigestellt. Die gro?e Mehrheit davon waren einfache TBM Zielobjekte. Nächste Woche werdet ihr schwierigere Ziele in der Kategorie der menschlichen Vorhersagen vorfinden.

Ab heute haben wir 125 Gruppen (in diesem Frühstadium vorwiegend Servers) die dem Prognosezentrum Modelle beisteuern. Die aktuellste CASP Statistik findest du hier: - http://predictioncenter.org/casp9/numbers.cgi

Wenn du Interesse daran hast die Vorhersagesaison aktuell mitzuverfolgen, bietet dir die oben angegebene Webseite eine Quelle an Informationen.

 

[Gast09072017f]

ein neuer beitrag im rosetta journal

We are absolutely delighted by the recent increase in the total throughput of rosetta@home, which could not come at a more critical time! we are having to make very difficult choices between CASP9 structure prediction calculations and the next generation of pathogen inhibiting proteins building on our success with the flu virus inhibitor, and the new contributions of computer power many of you are making are helping immensely. Thank you very much!

hier eine übersetzung aus dem seti.germany forum von susanne

Wir sind über den vor kurzem angestiegenen Zuwachs der totalen Verarbeitungsmenge von rosetta@home hocherfreut, denn er kommt uns gerade wie gerufen! Wir müssen die schwierige Entscheidung treffen: - entweder CASP9 Strukturvorhersagen oder die nächste Generation der Krankheitserregerhemmstoffe zu errechnen mit der wir auf den Erfolg mit dem Grippevirushemmstoff aufbauen und die neuen Beiträge an Computerpower von vielen von euch helfen uns ungeheuerlich. Ich danke euch sehr.

 

[Gast09072017f]

ein neuer beitrag

- Posted 21 Jun 2010 6:55:51 UTC
Last modified: 21 Jun 2010 6:56:36 UTC

A manuscript describing the results on FoldIt, which many of you contributed to, was just accepted for publication in Nature. The idea for FoldIt came from rosetta@home participants who posted on the message boards about wanting to be able to guide the course of the folding trajectory. Please keep letting us know your thoughts and suggestions!

Rosetta@home has now been directly responsible or closely associated with two papers in Science (one on enzyme design, one on new approaches for structure determination) and two papers in Nature (this one on Foldit, and one last year on endonuclease design for gene therapy) in the last 9 months. This kind of impact at the forefront of scientific research is I think a first for volunteeer computing, and perhaps the strongest indication to date of the power and value of volunteer computing for pushing forward the boundaries of scientific understanding.

Thank you all for your invaluable contributions to our collective efforts!

Übersetzung: Susane
Ein Manuskript, welches die Ergebnisse von FoldIt beschreibt, wozu viele von Euch beigetragen haben, wurde gerade von Nature zur Veröffentlichung angenommen. Die Idee zu FoldIt kam von Rosetta@home Teilnehmern, die im Messageboard posteten, dass sie den Kurs der Faltenkurve selbst leiten wollten. Bitte teilt uns weiterhin eure Gedanken und Vorschläge mit!

Rosetta@home ist nun direkt dafür verantwortlich oder eng mit zwei Schriftstücken in Science (eins zu Enzymdesign, eins zu neuen Wegen der Strukturbestimmung) und zwei Schriftstücken in Nature (das jetztige über Foldit, und eins vom letzten Jahr über Endonukleasedesign für Gentherapie) in den letzten 9 Monaten verbunden. Solch eine Einwirkung an der Spitze von wissenschaftlicher Forschung ist, glaube ich, etwas Neues im Bereich des Voluntärrechnens, und vielleicht bis heute das stärkste Anzeichen von dessen Kraft und Wert für den Fortschritt von wissenschaftlichem Verständnis.

Ich bedanke mich bei euch allen für eure wertvollen Beiträge zu unseren gemeinsamen Bemühungen!

 

[Gast09072017f]

nach einiger zeit ein neuer beitrag von david baker

Last modified: 20 Jul 2010 6:20:49 UTC

The most recent issue of Science magazine has our paper on the use of Rosetta to design a new carbon-carbon bond forming enzyme, along with a commentary. This paper has attracted a lot of attention in the press. Thank you all for your contributions to this work and to our ability to move forward with designing enzymes and other proteins that will hopefully be of use to society in not too long.

http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;329/5989/309?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=carbon+enzyme&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=date&resourcetype=HWCIT

eine übersetzung aus dem seti forum von aendgraend

Die neueste Ausgabe des Science Magazins enthält unseren Bericht über die Nutzung von Rosetta, um damit CO-CO - bindungsfördernde Enzyme herzustellen, zusammen mit einigen Kommentaren.
Dieser Bereicht hat einige Aufmerksamkeit seitens der Presse erhalten.

Danke an euch für eure Mitwirkung an dieser Arbeit. Sie ermöglicht uns, am Design von Enzymen und anderen Proteinen weiterzuforschen, welche hoffentlich in nicht allzu ferner Zeit auch von Nutzen für die Allgemeinheit sein werden.